エーラス・ダンロス症候群

エーラス・ダンロス症候群(EDS)は、比較的まれな結合組織の遺伝性疾患の総称であり、皮膚の過伸展性、関節の過可動性、組織の脆弱性など、いくつかの特徴の1つまたは複数を特徴とする。エーラス-ダンロス症候群の頻度は5000人に1人で、過可動型（hypermobile　type; hEDS）が圧倒的に多いが様々なタイプがある。これらの疾患は互いに区別され、多くの場合、家族歴および皮膚、関節、骨格、血管系の病変の程度や性質を含む臨床的基準に基づいて診断される。ほとんどのタイプのEDSの遺伝的基盤は、可動性亢進型（遺伝的に異質である可能性が高い）を除いて定義されており、遺伝子検査はこれらの疾患のいくつかについて診断上有用である。

分類

エーラス・ダンロス症候群（EDS）の新しい国際分類は、2017年に合意された。EDSの13のタイプおよびその新しい略称と旧命名法は以下の通りである。

関節可動性亢進型（hEDS）は他の型に比べ非常に多く、古典型と血管型はそれぞれ他の型より多い。それ以外には、上記の他の型（EDSCLL、cvEDS、kEDS、aEDS、dEDS、BCS、spEDS、mcEDS、mEDS、pEDS）がある。

1998年に採用されたEDSのVillefranche分類法では、臨床的特徴、遺伝様式、生化学的および遺伝学的所見に基づいて6つの亜型が定義された。この改訂された命名法は、例えば、EDSⅠ型のような番号によって異なる型を識別する以前のアプローチを変えたものである。臨床診断は、EDSの病型によって異なる一連の大項目と小項目に基づいていたが、異なる病型の特徴が重複している可能性のある患者は、容易に分類することができなかった。

エーラス・ダンロス症候群遺伝学および病因・臨床症状・診断

ほとんどのタイプのエーラス-ダンロス症候群（EDS）において、皮膚、腱、靭帯、血管系、骨格、眼を含む多くの組織や器官の構造において重要な、様々な形態のコラーゲンの合成とプロセッシングに影響を及ぼす遺伝子の遺伝的変化を伴うことが病因となっている。EDSの中には、細胞外マトリックスとその成分（グリコサミノグリカンなど）の障害や細胞内プロセッシングの欠陥に起因するものもある。EDSの表現型を引き起こす可能性のある様々な変異が、影響を受ける各遺伝子について同定されている。

EDSのいくつかの型は常染色体優性遺伝であり、これには古典型、血管型、関節軟化症、およびほとんどの超可動型EDS患者が含まれる。常染色体優性遺伝型では、新生突然変異も起こりうる。それ以外の個体および一部の稀なタイプのEDS（例えば、脊椎後彎型EDS）では、常染色体劣性遺伝し、臨床的に影響を受ける個体では、それぞれの親からの異常コピーが2コピー存在する。

古典的EDS

古典的EDS(cEDS; Mendelian Inheritance in Man #130000および#130010)は常染色体優性遺伝する。臨床的に診断される患者の約90％において、コラーゲン遺伝子COL5A1およびCOL5A2内に変異が認められる。COL5A2を持つ患者は、より重篤な特徴を持つことがある。cEDSと診断された患者の約50パーセントはde novo変異（デノボ変異、新生突然変異）であり、両親とも罹患していない。生殖細胞系列モザイクが起こることもある。変異が存在する病的遺伝子によってコードされる異常V型コラーゲン分子は、コラーゲン線維形成の際にI型コラーゲン分子と相互作用する。I型コラーゲンは結合組織の重要な構成要素であり、皮膚、腱、靭帯、骨、大動脈を形成する。さらに、I型コラーゲン(COL1A1)内に変異を持つ患者も稀に存在する。

臨床症状

古典的EDS（cEDS）とは、重症度が様々であることから、以前は重症EDS（EDS I）および軽症EDS（EDS II）と呼ばれていた病態を総称したものである。EDSⅠ型はⅡ型よりも重度の関節可動性亢進と皮膚弛緩を特徴とするが、以前は異なる型として説明されていたこれら2つの型は、その後、連続した所見の範囲を示すものとして認識されるようになった。cEDSの有病率は約20,000人に1人と推定されているが、より軽症の患者もおり、その頻度はもっと高い可能性がある。

大関節～小関節の可動性亢進が典型的にみられるが、可動性亢進の程度は年齢とともに低下する。肩関節、膝蓋骨、顎関節の亜脱臼はしばしば自己管理で、自然に治ることもある。関節液貯留が起こることもあり、変形性関節症を発症することもある。一部の患者では、胸腰部脊柱管狭窄症などの骨格異常がみられることがある。

特徴的な皮膚所見としては、ベルベットのような過伸展性で脆弱な皮膚があり、容易に伸展し、離すとパチンと戻るが、外傷を受けると容易に裂けることがある；創傷治癒の異常、治癒遅延および拡大した萎縮性瘢痕やあざができやすくなることがある。まぶたの過伸展性により、上まぶたが容易に反り返ることがある（Metenier徴候）。その他の皮膚所見としては、圧出性丘疹（足の側面の筋膜を貫通する脂肪ヘルニア）、軟属腫様仮性腫瘤（脛骨、前腕、アキレス腱などの外傷を受けやすい骨部位に生じる、青灰色から紫色、1～2cmの海綿状の小結節）がある、 および皮下スフェロイド（脂肪壊死による直径数mmの硬い石灰化した皮下結節） がみられる。

その他の特徴として、疲労、ヘルニアの発生、頸部機能不全、子宮脱がある。血管合併症はまれであるが報告されており、心臓弁膜症はまれである。大動脈基部拡張の頻度は6％と報告されている。僧帽弁逸脱も6％の患者に観察されている。頸動脈蛇行も患者の約20％に認められる。自然気胸を含む肺合併症が報告されている。消化管および膀胱憩室が発生することがある。軽度の骨密度低下と脊椎異常が報告されている。

診断-診断は、家族歴と身体診察に基づいて臨床的に行われる。大基準と小基準のいずれかを満たす場合、または大基準である皮膚と全身の関節可動性亢進および/または3つ以上の小基準のいずれかを満たす場合に診断される。

大基準

皮膚過伸展性、創傷治癒不良を伴う広範な萎縮性瘢痕、関節可動性亢進

小基準

柔らかい皮膚、易あざ性、脆弱な皮膚、軟属腫様仮性腫瘤、皮下スフェロイド、関節可動性亢進症の合併、上瞼ひだ、ヘルニア、家族歴陽性

診断は、COL5A1およびCOL5A2のデオキシリボ核酸（DNA）配列決定により確認できる。臨床基準を満たす患者は臨床遺伝専門医に紹介されるべきであり、臨床遺伝専門医は確認のため、また遺伝カウンセリングの目的で検査を指示することができる。

古典的様EDS

古典的様1型(EDSCLL1)と古典的様2型(EDSCLL2)がある。EDSCLL1は、常染色体劣性遺伝するテナシンX欠損症（MIM#606408、TNXB遺伝子の変異による）に起因する。テナシンX欠損症のヘテロ接合体は、関節可動性亢進を含む軽度の疾患の特徴と関連することがある。EDSCLL2はAEBP1（MIM #618000）の常染色体劣性突然変異に起因する。

可動性亢進型EDS

可動性亢進型EDS（hEDS; MIM #130020）のほとんどの患者において、遺伝は常染色体優性遺伝のようであるが、根底にある遺伝子異常は不明であり、マッピングされていない。

心臓弁膜症EDS

心臓弁膜症EDS（cvEDS；MIM #225320）は、I型コラーゲン（COL1A2）遺伝子の変異に起因するまれな常染色体劣性遺伝の疾患である。二塩基変異により、COL1A2のナンセンスを介したメッセンジャーリボ核酸（mRNA）の崩壊が起こり、プロα2（I）コラーゲン鎖が欠損する。

血管性EDS

血管性EDS(vEDS; MIM #130050)は、III型プロコラーゲンの突然変異に起因する常染色体優性疾患である。変異のほとんどはCOL3A1遺伝子にあり、プロコラーゲンの変化を引き起こす。III型コラーゲンはホモ三量体で構成されているため、III型プロコラーゲン分子の半分に異常があると、結果としてIII型コラーゲン分子の半分以上に異常が生じる。III型プロコラーゲンの正常産生の半分をもたらすハプロイン不全変異は、より稀である。このタイプの変異を有する個体は、表現型がより軽度であり、罹患した家族のために遺伝子検査が実施されない限り、診断されない可能性がある。グリシンをより大きなアミノ酸に置換するミスセンス変異を持つ個体の大動脈や動脈病変の年齢中央値は30歳であるのに対し、他のタイプの病因変異を持つ個体の年齢中央値は36歳である。

血管性EDS（vEDS）は、生命を脅かす可能性があり、古典型および運動亢進型と最も大きく異なる点は、血管または内臓の自然破裂のリスクが高いことと、大関節の過伸展性がないことである。しかし、小関節（より遠位の関節）では軽度の過可動性を示すことがある。EDSの血管型の有病率についてはよく研究されていないが、入手可能なデータに基づく推定では、その頻度は少なくとも10万人に1人であり、EDS全症例の約4％を占める。

動脈破裂は、腸骨動脈、腸間膜動脈、脳血管、脾動脈、腎動脈、または大動脈を巻き込むことがある。動脈瘤は通常偽動脈瘤であるため、破裂前に既存の動脈瘤が発見されることはまれである。罹患者の合併症には、内臓（腸や妊娠子宮など）や筋肉の自然破裂の重大なリスクも含まれる。妊娠中の母体死亡率は約12％であるが、分娩は多くの場合問題ない。

皮膚は薄く、半透明に見えることがあり、顕著な静脈パターン（特に胸部および腹部）、萎縮性瘢痕、あざの増加および静脈瘤がみられる。術後に創の剥離が起こることがある。しかし、皮膚の伸展性は軽度である。軽微な外傷は広範囲の打撲につながる。

骨格の異常としては、遠位四肢の皮下脂肪の欠如を特徴とする先端巨大症、および突出した目、薄い顔面および鼻、葉のない耳を有する特殊な顔貌がある（すべての人にみられるわけではない）。歯肉退縮が多い。低身長がみられることもあるが、典型的ではない。vEDSの新生児の12％に内反足、3％に先天性股関節脱臼が報告されている。

患者の80％が40歳までに大血管イベントまたは内臓破裂を経験する。寿命は短く、死亡年齢の中央値は48歳である。

診断基準としては、以下が提唱されている。

１．若年者の動脈破裂、腸管破裂（危険因子がない場合）、子宮破裂、頸動脈-海綿静脈洞瘻、家族歴陽性（COL3A1に既知の病原性変異がある場合）。

２・小基準：あざの増加（外傷性、異常な場所）、薄い半透明の皮膚、特徴的な顔貌（薄い顔、大きく見える目、薄い唇、薄い鼻）、先端運動障害、小関節の過可動性、腱や筋肉の断裂、赤距、先天性股関節脱臼、早発性静脈瘤、自然気胸、歯肉退縮、円錐角膜。

家族歴が陽性である場合、動脈破裂、S状結腸破裂、自然気胸がある場合、上記のような特徴がある場合は、診断のための検査が必要である。さらに、軽微な特徴を持つ患者もまた、検査を必要とする。COL3A1遺伝子の塩基配列および欠失/重複検査は高感度である。

後側彎型EDS

後側彎型EDS1型（kEDS；MIM #225400）は、リシル水酸化酵素欠損をもたらすPLOD1の変異に起因する常染色体劣性疾患である。リシル水酸化酵素はコラーゲン修飾酵素であり、コラーゲン三量体間に架橋を形成し、コラーゲンの強度を増加させる。脊柱後弯型EDS2型（MIM #614557）は、FKBP14遺伝子の二遺伝子変異によって引き起こされる。

脊柱後弯症EDS1型（kEDS）は、一般的に新生児に関節弛緩を伴う筋緊張低下を認め、多くの場合、神経科医による初期評価が行われる。脊柱後弯症は、出生時に認められることがあり、ほぼすべての患者で発症する。進行性の後弯症は呼吸器合併症を引き起こすことがあり、手術が必要となる事が多い。この病型の患者は関節可動性亢進を示し、関節脱臼を繰り返すことがある。骨粗鬆症もみられ、約30％に内反足の変形がみられる。皮膚は過伸展性で、典型的にはベルベット状、青白く、半透明で、創傷治癒は不良である。約50％に萎縮性瘢痕がみられ、50％に重度のあざがみられる。血管脆弱性が存在し、自然血管破裂を起こすことがある。

強膜脆弱の存在、眼球破裂の危険性、円錐角膜、網膜剥離、緑内障などの眼病変が起こることがある。

頻度は10万人に1人と推定されている。

脊柱後弯症型EDS 2型は、FKBP14の二遺伝子変異によるものである。進行性の脊柱後弯、筋緊張低下、ミオパチー、関節可動性亢進、ヘルニア、皮膚の伸縮性亢進、難聴を伴う。

診断には以下の基準が提唱されている。

１．主な特徴として、早期に発症する重度の先天性筋緊張低下症、出生時または生後1年以内に発症する進行性の脊柱後弯症、全身の関節弛緩症。

２．小特徴として、過伸展性皮膚、易あざ性、マルファノイド体型、中型動脈破裂、骨減少症、青色硬化症、ヘルニア、大胸筋異常、赤趾、近視。

臨床的診断は、先天性低身長症および早期発症の後側弯症の存在に加え、関節弛緩症および/または3つの軽度の基準に基づいて行われる。診断の確定には診断検査が必要である。

確定診断は、尿中のリシルピリジノリンとヒドロキシリシルピリジノリンの比率を測定することで行うことができる。PLOD1遺伝子の変異によるkEDSのこの比の平均値は約6.0であり、正常人では0.2である。線維芽細胞における酵素活性（酵素活性は正常の25％以下）およびPLOD1遺伝子またはFKBP14のDNA配列解析も行うことができる。PLOD1では眼や皮膚の脆弱性が、FKBP14では感音性難聴がみられる。FKBP14の変異によるkEDS患者では尿所見が正常であることに注意。

関節軟骨症EDS

関節軟骨症は、常染色体優性遺伝のEDS（MIM #130060）であり、COL1A1（EDS VIIA）またはCOL1A2（EDS VIIB）のエクソン6の欠損によって引き起こされ、I型コラーゲンの構造的欠損をもたらす。エクソン6はプロコラーゲンN-プロテイナーゼ切断部位をコードしており、I型コラーゲンのα-1鎖またはα-2鎖の前駆体プロコラーゲンを成熟コラーゲンに修飾する。この部位に影響を及ぼす変異の結果、異常な弱いコラーゲンが生じる。

関節軟骨症EDS（aEDS）は、反復性亜脱臼を伴う運動過多、先天性両側股関節脱臼、四肢拘縮、胸腰部側弯症、低身長（側弯症の合併症として）、筋緊張低下、および頻繁な骨折を特徴とする。合併症には骨折や反復性脱臼があり、体重を支えることができなくなる。皮膚は脆弱で伸縮性が高く、生地様の感触を示すことがある。頻度は不明であるが、この病型は極めてまれである。

診断は、先天性股関節脱臼に加え、反復性脱臼や過伸展性皮膚 を伴う重度の全身性関節運動過多と、その他の臨床的特徴の組み合わせに基 づいて臨床的に行われる。

COL1A1およびCOL1A2のDNA塩基配列を決定し、エクソン6を解析することで診断を確定できる。

皮膚脆弱型EDS

皮膚脆弱型EDSは常染色体劣性遺伝するEDS（MIM #225410）のまれな型である。ADAMTS2遺伝子の変異に起因し、プロコラーゲンI N末端ペプチダーゼが欠損する。

皮膚脆弱型EDS（dEDS）の特徴には、重度の皮膚の脆弱性、たるんだ冗長な皮膚、および大きなヘルニアが含まれる。青色硬化、典型的な顔貌、および重度のあざがみられることがある。主な合併症は、重度の皮膚の脆弱性に関連している。皮膚はビロードのような “ドギー “な質感になることがある。頻度は不明である。

ADAMTS2遺伝子の塩基配列の決定とともに、典型的な顔貌やその他の特徴とともに、重度の皮膚脆弱性の組み合わせによって診断される。

他のまれなEDS

他のまれなEDSの遺伝子異常も報告されている。これらの中には、亜鉛トランスポーター遺伝子SLC39A13またはグリコサミノグリカン合成に関与する遺伝子（B4GALT7、B3GALT6）の変異に起因する常染色体劣性疾患である脊椎異形成性EDS（spEDS；MIM #612350）、COL1A2の特異的変異に起因する常染色体劣性心臓弁膜症EDS（cvEDS）がある。

筋拘縮性EDS（mcEDS; MIM #601776）は、CHST14またはDSE遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患であり、筋原性EDS（mEDS）は、COL12A1（XII型コラーゲンをコードする）遺伝子内の常染色体優性または劣性変異によるものである。

脆性角膜症候群（BCS）はZNF469またはPRDM5遺伝子の常染色体劣性突然変異によるものであり、歯周EDS（pEDS）は補体遺伝子C1RまたはC1Sのヘテロ接合性（1コピー）突然変異によるものである。

EDSの典型的な特徴とともに、軽度の骨密度低下、低身長、骨折がみられるCOL1A1またはCOL1A2の病的変異体により、骨形成不全症とEDSが重複することがある。これらの変異体には、プロコラーゲンN-プロテイナーゼ切断部位のグリシン置換が含まれる。

臨床症状および診断

エーラス-ダンロス症候群（EDS）の様々な型では、多くの場合、皮膚の過伸展性、関節の過可動性および組織の脆弱性をもたらす様々な臨床的特徴が認められる。皮膚、関節、および血管系を含む他の組織における特定の症状は、存在するEDSの特定のタイプによって異なる。ある型に特徴的ないくつかの特徴は、異なる型のEDS患者では認められないことがある。そのため、異なる型のEDSの臨床診断基準は互いに異なる。診断を確定するための遺伝子検査の有用性も、病型によって異なる。

関節可動性亢進、多発性関節脱臼、半透明の皮膚、創傷治癒不良、易あざ性、異常な瘢痕など、EDSの1つまたはいくつかの型に見られる特徴をいくつか併せ持つ患者が現れた場合には、いずれかの型のEDSの診断を疑うべきである。この診断は、臓器（例えば、腸や子宮）の自然破裂や主要血管の解離を経験した若年者についても考慮すべきである。EDSの診断評価および管理、特に遺伝子検査に関する支援のために、臨床遺伝専門医またはその他のEDSの 専門家に紹介することが望ましい。

関節脱臼や亜脱臼は、ほとんどのEDSにみられ、関節痛や早期退行性関節炎は、しばしばEDSの結果である。扁平上顎骨は全てのEDSに共通してみられ、口蓋垂胸筋や高アーチ口蓋も全てのEDSにみられる。筋骨格系の疼痛は、関節可動性亢進症の患者によくみられ、複合性局所疼痛症候群は、関節可動性亢進症および古典的なEDSの両方のまれな合併症として報告されている。局所麻酔に対する抵抗性がみられることもある。EDS患者は、しばしば健康で健康的に見えるが、心気症や病的うつ病と誤診されることがある。

近視もみられるが、特異的ではなく、網膜剥離が起こることもある。

改訂されたEDSのヴィルフランシュ分類には、関節可動域過多や皮膚過伸展性などの重要な特徴の定義が含まれている

関節の過可動性

関節の過可動性または弛緩は、ほとんどのタイプのEDSの特徴である。関節可動域亢進は、近位関節と遠位関節の両方に見られることもあれば、血管性EDSのように遠位関節に多く見られることもある。関節の評価は、Beighton過動性尺度を用いて行われる。Beighton過動性尺度は、末梢関節や脊椎の過動性評価に広く用いられており、疫学研究で最もよく用いられている採点システムである。四肢（両側）を含む4つの操作のそれぞれを行う能力に対して1点、脊柱が異常に柔軟であることに対して1点が与えられる。EDSの基準では、最大合計9点のうち少なくとも5点が可動性亢進と定義される。以下の操作を行う。

• 前腕が平らな状態で第5指を90度以上背屈させる。
• 拇指を前腕屈筋側面に受動的に密着させる。
• 肘の過伸展＞10度
• 膝の過伸展＞10度
• 手のひらを床につけた状態かつ膝は完全に伸ばした状態での腰の屈曲

皮膚の過伸展性

皮膚の過伸展性とは、頸部や前腕の腹側など中間的な部位で、抵抗を感じるまで皮膚を4cm以上伸展できる能力と定義される。これは特に古典型に当てはまる。過伸展性は年齢とともに増加するが、小児にもみられる。

僧帽弁逸脱

僧帽弁逸脱は、EDSのいくつかの型の特徴として報告されている。しかし、僧帽弁逸脱を定義する基準が変化しており、1989年以前の研究ではその有病率が過大評価されている可能性があるため、僧帽弁逸脱の頻度に関する古い推定値は慎重に解釈すべきである。

この記事の筆者

この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号

NIPT・新型出生前診断・非侵襲的出生前検査）

NIPTご予約フォームはこちらクリニックへのアクセスはこちら

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら