ボーリング-オピッツ症候群は、染色体20q11上のASXL1遺伝子に生じるde novo（新規）ヘテロ接合体変異によって引き起こされる奇形症候群です。この症候群の主な特徴には、子宮内発育遅延、摂食不良、重篤な精神遅滞が含まれます。また、三角頭蓋（特徴的な頭部の形状）、顕著な後頭骨縫合、外眼球（眼球の突出）、顔面の火炎状母斑、口蓋裂の斜上、多毛、および手首と中手指節関節の偏位による肘と手首の屈曲など、いくつかの身体的特徴も伴います。
このような遺伝的疾患の理解は、それらの診断と治療において重要であり、患者やその家族に適切なサポートを提供するためにも必要です。ボーリング-オピッツ症候群は比較的まれな病気であり、その特徴的な症状と遺伝的原因の理解は、患者のケアにおいて重要な役割を果たします。
ボーリング-オピッツ症候群とC症候群
染色体3q13上のCD96遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされるC症候群は、ボーリング-オピッツ症候群と同様の表現型を持ちます。これは、ボーリング-オピッツ症候群に似た特徴を示す別の疾患です。
C症候群、別名Opitz三角頭蓋症候群は、特有の頭部の形状（三角頭蓋）、重度の精神遅滞、筋緊張の低下、様々な心臓の障害、余分な皮膚の存在、そして特徴的な顔の異形性（上方に傾斜した口蓋裂、上瞼ひだ、陥凹した鼻梁、低位で後方に回転した耳など）などを特徴とする奇形症候群です。
この症候群は、染色体3q13上の免疫グロブリンスーパーファミリーをコードするCD96遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされることが示されています。CD96遺伝子のこのような変異は、C症候群の発症に関係していると考えられています。
さらに、C症候群は、染色体20q11上のASXL1遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされるボーリング-オピッツ症候群、またはC様症候群と表現型的に重複することがあります。これらの症候群は、C症候群と似た特徴を持ちながらも、ボーリング-オピッツ症候群の方がより重篤な特徴を有することが知られています。
このような遺伝的変異の理解は、これらの症候群の診断と治療において重要であり、類似した症状を持つ疾患間の関係を理解することは、正確な診断と治療計画の策定に役立ちます。
臨床的特徴
Bohringら（1999年）は、Opitz三角頭蓋症（C）症候群と類似した症状を持つ、無関係な4例の患者を発表しました。これらの患者は子宮内発育遅延、口唇口蓋裂、外眼球、網膜病変など、C症候群とは異なる症状を示していました。また、以前にC症候群として報告された症例にも、同様の特徴を持つ患者がいることを発見しました。
Addorら（1995年）は、C-三角頭蓋症候群と横隔膜ヘルニアを合併した6歳の女児の症例を報告しました。この症候群の合併症の例が他に2例含まれており、顎顔面の異常が見られました。
Bohringら（2006年）は、ボーリング・オピッツ症候群の4症例を報告し、非常に特徴的な顔面の異常と重度の発育不全、脳の異常、上肢の屈曲変形などの症状があったことを述べました。
Pierronら（2009年）は、ボーリング・オピッツ症候群の患者を報告し、低体重、顔面血管腫、厚い耳たぶなどの特徴がありました。脳MRIで脳梁の低形成などが確認されました。
Hoischenら（2011年）は、ASXL1遺伝子の変異によるボーリング・オピッツ症候群の7人の非血縁患者を報告しました。これらの患者は全員、重度の精神遅滞、多毛、肘と手首の屈曲を伴う固定拘縮などの主な基準を満たしていました。
Maginiら（2012年）は、ボーリング・オピッツ症候群の2例を報告し、小頭症、筋緊張低下、突出した額などの特徴がありました。
大崎ら（2006年）は、C様症候群に類似した多くの臨床症状を持つ新生児男児を報告しました。この患者は、C様症候群とC症候群の両方の特徴を示していました。
Leonら（2020年）は、ボーリング・オピッツ症候群の軽症例である5歳の女児を報告しました。彼女はBOPSの典型的な顔貌の特徴を有していましたが、重度の発達障害や小頭症などの一般的な症状はありませんでした。
これらの報告は、ボーリング・オピッツ症候群やそれに類似する症候群の患者における臨床的多様性を示しており、遺伝的な変異がそれらの多様な症状にどのように影響しているかを理解する上で重要です。
診断・遺伝・分子遺伝学
ボーリング・オピッツ症候群（BOS）は、特徴的な表現型を持つ希少な遺伝性疾患です。この症候群の診断基準には、小頭症、三角頭蓋症、口蓋異常、眼球突出と眼窩上隆起の低形成、鼻梁の陥凹、顔面母斑、低位で後方に角化した耳、成長不全、重度の発達遅滞などが含まれます。患者は、特徴的な四肢の姿勢をとることも一般的です（Maginiら、2012年）。
遺伝的には、ボーリング・オピッツ症候群のほとんどの症例は散発性で、常染色体劣性遺伝の可能性が示唆されていることもあります（Greenhalghら、2003年）。Hoischenら（2011年）によれば、ボーリング・オピッツ症候群の非血縁患者13人のうち7人にASXL1遺伝子のde novoヘテロ接合性変異が見られました。これらの変異はナンセンス変異または切断変異で、他の6人の患者には変異が見られなかったため、遺伝的異質性があるとされています。ASXL1遺伝子はクロマチンリモデリングやHOX遺伝子の活性化とサイレンシングの維持に関与していますが、ボーリング・オピッツ症候群の患者に特異的なホメオティック変換は見られませんでした。
さらに、Maginiら（2012年）は、ボーリング・オピッツ症候群の典型的な特徴を持つ2人の非血縁患者にASXL1遺伝子のde novoヘテロ接合性切断変異を同定しました。Leonら（2020年）は、ボーリング・オピッツ症候群の軽症例においてASXL1遺伝子のde novoスプライシング変異のヘテロ接合性を同定しました。
リファレンス
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
