NIPTでわかる単一遺伝子疾患・アペルト症候群

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR2遺伝子変異によるアペルト症候群をご説明します。

遺伝子  FGFR2
遺伝子座  10q26.13
表現型  アペルト症候群
表現型OMIM  101200
遺伝子遺伝子型OMIM 176943
遺伝形式 常染色体優性

概要

Apert症候群は染色体10q26上のFGFR2遺伝子(176943)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

Crouzon症候群(123500)とPfeiffer症候群(101600)は、特徴が重複する対立遺伝子障害である。

 

解説

アペルト症候群は、主に頭蓋骨癒合症、顔面中央部形成不全、および手足の合指症を特徴とする先天性疾患であり、骨構造の癒合傾向がある。ほとんどの症例は散発性であるが、常染色体優性遺伝が報告されている(Mantilla-Capachoら、2005)。

Cohen (1973)はすべての「頭蓋骨癒合症候群」のレビューを提供した。

 

臨床的特徴

Apert (1906)は、頭蓋蝶形骨短頭症と合指症を特徴とする尖頭合指症候群を定義した。全ての指の間に水かきがあるときはスプーンに、親指が自由であるとき産科医の手に形容される。

ブランク(1960)は、英国で生まれたアペルト症候群患者54例について症例資料を集めた。2つの臨床的カテゴリーが区別された:(1)Apertの名前が適切に適用される「典型的」尖頭合指症;および(2)「非典型的」尖頭合指症としてまとめられた他の形態。2型を区別する特徴は、2~4指に共通した1本の爪を有する指中央腫瘤であり、Apert症候群で認められ、他のものでは認められない。54例中39例はApert型であった。剖検12例中6例に内臓奇形を認めたが、いずれも同一ではなかった。SchauerteとSt-Aubin (1966)は、Apert症候群における進行性癒合症が足、手、手根、足根骨、頸椎、頭蓋に生じることを指摘し、より適切な指定として「合指症を伴う進行性癒合症」を提唱した。

Crouzon病に関する報告では、Dodgeら(1959)は両手足の合指症を伴うCrouzon型頭蓋顔面変化の散発例2例を記載している。ほとんどの結論では、この疾患は実際には異常に著明な顔貌を伴うApert症候群であるとされている(Temtamy and McKusick, 1978)。

Kreiborgら(1992)は、Apert症候群患者の68%に頸椎の癒合を認めた:単一の癒合が37%、複数の癒合が31%であった。C5-C6 癒合が最も多かった。対照的に、頸椎固定術はクルーゾン病患者の25%に起こり、最も一般的にはC2-C3のみが侵される。Kreiborgら(1992)は、融合が認められる場合、Apert症候群におけるC5-C6の関与およびCrouzon病におけるC2-C3の関与は、2つの病態を区別するために使用できると結論した。頚椎のX線学的研究は、これらの患者における手術のための麻酔を行う前に必須である。

Wilkieら(1995)は、Upton (1991)の分類の修正版に従って、Apert症候群における合指症の重症度をスコア化した。Apert手では、中央の3指は常に合指性である;最も重症でない例では、1型では、母指と第5指の一部が合指性腫瘤とは別個である;2型では、小指は別個ではない;3型では、母指と全ての指が含まれる。同様に、足の合指症は主に3本の外側指(1型)または2~5本の指が別々の母趾(2型)で侵されることもあれば、連続して侵されることもある(3型)。

Cohen and Kreiborg (1995)は、Apert症候群における44対の手と37対の足を、臨床的、皮膚解剖学的、およびX線撮影法を用いて研究した。また、31週間の死産胎児の手の組織学的切片を調べた。彼らは、一般的に上肢は下肢よりも重度に侵されることに注目した。両手にみられる遠位指骨と同節骨の連合は、足には存在しなかった。

 

その他の特徴

様々な程度の知的障害がApert症候群と関連しているが、知能が正常な個人も報告されている。幼少期に頭蓋骨切除術を受けた人は、知能が改善した可能性がある。Pattonら(1988)は29例について長期追跡を行い、そのうち14例(48%)は正常または境界型IQ、9例は軽度精神遅滞(IQ、50~70)、4例は中等度遅滞(IQ、35~49)、2例(7%)は重度遅滞(IQ<35)であった。早期頭蓋切除は知的転帰を改善しないようであった。正常または境界知能を有する7名の学校の脱落者のうち6名は、常勤または職業訓練を受けていた。Park and Powers (1920)のような初期の結論に反して、Cohen and Kreiborg (1990)は、Apert症候群の患者の多くは精神遅滞であると結論した。彼らは脳梁、辺縁構造、またはその両方の奇形を有する30人の患者に関する情報を有しており、これらの奇形が精神遅滞の原因である可能性が示唆された。進行性水頭症はまれと思われ、非進行性脳室拡大と頻繁に混同された。

Cinalliら(1995)は、Apert症候群患者65例のシリーズのうち、進行性水頭症に対してシャント術を必要としたのはわずか4例であることを明らかにした。患者の1.9%のみが小脳扁桃の慢性ヘルニアを有し、この所見はクルーゾン症候群患者の72.7%に認められた。

Apert症候群の小児70人のシリーズをレビューしたところ、Reinerら(1996)は、1歳以前に頭蓋骨減圧術を受けた小児の50%で70を超えるIQが認められたのに対し、後年に手術を受けた小児では7.1%に過ぎなかったことを明らかにした。脳梁の奇形と心室サイズは最終IQと相関しなかったが、透明中隔の奇形は相関した。知的達成の第3の重要な要因は、子どもを育てる場面であった。IQは家族と同居している患者の39.3%で正常であったが、施設に入所している患者ではわずか12.5%であった。

Pelzら(1994)は、Apert症候群の典型的な症状に加えて、遠位食道狭窄を有する18カ月齢の女児を報告した。

Cohen and Kreiborg (1995)は、Apert症候群の一連の136症例における皮膚症状についてコメントした(Cohen and Kreiborg, 1993)。全例に多汗症を認めた。皮膚は青年期以降油性となり、顔面、胸部、背部、上腕にざ瘡様病変を認めた。著者らは、基礎にある骨欠損に起因すると思われる「中断性眉毛」の現象についてコメントし、図示した。前頭骨の眼窩板は非常に短く、蝶頭頂縫合の早期癒合をもたらす。これにより、眼窩上翼の著明な後退および挙上が生じ、側方に最も顕著となる。まゆの中断はこの欠損に相当する。数例に前額部の過度の皮膚しわがみられた。

MaroteauxとFonfria(1987)は、手の軸後性多指症と足の軸前性多指症の存在を除いて、一見典型的と思われるApert症候群の患者を報告した。著者らは、この所見がApert症候群の低頻度の特徴であるのか、別個の症候群であるのかを識別することはできなかった。SidhuとDeshmukh (1988)は、いとこの夫婦の子供において、やや似たような症例を報告した。しかしながら、Gorlin (1989)は別個の劣性実体の存在を疑い、足の多合指症、特に中足骨の複製はApert症候群では稀ではないと述べた。

Lefortら(1992)は、第1中足骨の重複と6指骨の存在を特徴とする、Apert症候群と部分的軸前多指症の患者を報告した。

Cohen and Kreiborg (1995)は、Apert症候群患者44例中3例(7%)に手の軸後多指症を観察し、稀ではあるが稀な所見ではないことに注目した。著者らは、’acrocephalosyndactyly’対’acrocephalopolysyndactyly’が擬似分散を表しており、これらの用語の使用は中止すべきであることを示唆した。

Mantilla-Capachoら(2005)は、Apert症候群の典型的な特徴と、遠位骨癒合を伴う手足の軸前多指症を有する女性小児を報告した。口蓋裂はなかった。遺伝的分析は、共通のFGFR2突然変異(S252W; 176943.0010)を明らかにした。著者らは、Apert症候群および多指症の患者は8例しか報告されておらず、その症例は遺伝子解析によって初めて確認されたものであると指摘した。Mantilla-Capachoら(2005)は、多指症はまれではあるが、Apert症候群にみられる異常の範囲の一部と考えるべきであると結論し、Apert症候群は先頭多指症群の一部と考えるべきであることを示唆した。

Apert症候群患者30例を対象とした頭蓋画像の検討では、Quintero-Riveraら(2006)は、脳室拡大(患者の76%)、水頭症(13%)、透明中隔の完全欠損(17%)、透明中隔の一部欠損(23%)、脳梁の欠損(23%)を報告している。また、半規管異常21例、頸静脈孔狭窄28例、キアリI奇形5例、低位小脳扁桃5例、後頭蓋窩くも膜囊胞2例であった。

頭蓋顔面手術前のApert症候群患者63例の検討では、Khongら(2006)は、平均年齢4歳で、弱視が14%以上、斜視が60%、不同視が19%、屈折異常が34%の眼に認められることを明らかにした。被曝性角膜症および角膜瘢痕化は患者の8%以上に、視神経萎縮は8%以上に発生した。

Andreouら(2006)は、FGFR2遺伝子ヘテロ接合突然変異(P253R; 176943.0011)に関連するApert症候群の4歳女児を報告した。また、膀胱の低悪性度乳頭状尿路上皮癌を発症した。膀胱腫瘍ではFGFR3(134934)変異は同定されなかった。

 

遺伝

Apert症候群のほとんどの症例は散発性であるが、常染色体優性遺伝にも続く。Roberts and Hall (1971)は母と娘に影響を及ぼすことを観察した。Van den Bosch (Blank, 1960)は母と息子に典型的な変形を観察し、Weech (1927)は母と娘を報告した。証拠は常染色体優性遺伝を強く示唆する。父親の年齢効果は明らかである。

Allanson (1986)は、正常で血縁関係のない両親から生まれたApert症候群の姉妹2人について報告した。胚モザイク現象を提案した。

Rollnick (1988)は、罹患した父と娘におけるApert症候群の男性伝播の最初の例であるとされるものを記述した。

 

診断

出生前診断

Leonardら(1982)は胎児鏡検査によりApert症候群の出生前診断を行った。

Changら(1998)は、FGFR2遺伝子突然変異を有する罹患女性の胎児におけるApert症候群の診断を除外した(P253R; 176943.0011)。

 

病因

Lomriら(1998)は、FGFR2変異を有するApert症候群の乳児および胎児に由来する頭蓋冠細胞の増殖および分化を解析した。組織学的分析は、年齢をマッチさせた対照と比較して、Apert胎児頭蓋冠における早期骨化、骨膜下骨形成の範囲の増加、およびアルカリ性ホスファターゼ陽性前骨芽細胞を明らかにした。Apert症候群の乳児および胎児から単離した前骨芽細胞頭蓋冠細胞は、基礎状態または外因性FGF2に応答して正常な細胞増殖を示した。対照的に、アルカリホスファターゼ陽性頭蓋冠細胞の数は、最も頻度の高いApert突然変異S252W(176943.0010)を有する突然変異胎児頭蓋冠細胞において正常よりも4倍高く、骨芽細胞系統における細胞の成熟速度の増加を示唆した。これらの結果および他の結果は、Apert FGFR2突然変異が骨形成経路に入る前駆細胞の数の増加を導き、最終的に骨膜下骨基質形成および胎児発育中の早期頭蓋冠骨化の増加を導くことを示した;したがって、Apert症候群の頭蓋骨癒合症における変化した遺伝子型と細胞表現型の間の関連が確立された。

Miraouiら(2010)は、マイクロアレイ解析を用いて、Apert頭蓋骨癒合症においてFGFR2変異により活性化されるシグナル伝達経路を検討した。トランスクリプトーム解析により、ヒトApert頭蓋冠骨芽細胞では野生型細胞と比較してEGFR (131550)およびPDGFR-α(173490)発現が異常に増加していることが明らかになった。EGFRおよびPDGFRの薬理学的阻害は、Apert骨芽細胞における表現型骨芽細胞遺伝子の病理学的アップレギュレーションおよびin vitroマトリックス石灰化を低下させた。活性化されたFGFR2は、PKC-α(176960)依存性AP1(JUN、165160参照)転写活性の活性化を介して、EGFRおよびPDGFR-αのmRNA発現を増強した。Apert骨芽細胞におけるEGFR蛋白質発現の増加は、Sprouty2(602466)‐Cbl(165360)相互作用の増加を含む転写後機構に一部起因し、Cbl隔離を導き、EGFRユビキチン化を低下させた。

 

分子遺伝学

Apert症候群を有する全40人の無関係な患者において、Wilkieら(1995)は、FGFR2遺伝子エクソン7における2つの突然変異のうちの1つについてのヘテロ接合性を同定した: S252W(176943.0010)またはP253R(176943.0011)。この所見は、Apert症候群がCrouzon症候群に対して対立遺伝子であることを確認した。

Apert症候群の患者において、Oldridgeら(1997)は、FGFR2遺伝子エクソン7における非カノニカル突然変異を同定した(S252F; 176943.0017)。

Apert症候群の一連の260症例において、Oldridgeら(1999)は、172がS252W突然変異を有し、85がP253R突然変異を有することを見出し、Apert症候群の分子機構が精密に特異的であることを示した。2例はエクソン9(176943.0025)内またはその近傍にAlu-element挿入を有していた。

Lajeunieら(1999)は、36人のアパート症候群患者のそれぞれ23人(64%)および12人(33%)において、S252WおよびP253R突然変異を同定した。罹患胎児1例にS252F突然変異が認められた。

Moloneyら(1996)は、Apert症候群患者118人中74人がFGFR2 S252W突然変異を有し、44人がP253R突然変異を有することを見出した。変異しやすいエキソンに隣接する隣接イントロンの配列解析と新規PCRに基づくアッセイ、ARMS (amplification refractory mutation system)を用いて、57の情報提供家系における変異対立遺伝子の相と近傍の多型を明らかにするため、Moloneyら(1996)は、変異対立遺伝子がすべての症例で父系由来であると判断した。著者らは、点突然変異に対する父系の偏りは多くの疾患で明らかであるが、Apert症候群で観察される父系突然変異に有利な極端な偏りは珍しいと指摘した。父親の年齢効果が認められた。データは、CpGジヌクレオチドを含むS252W突然変異の方が、そうでないP253R突然変異よりも父親の年齢効果が強いことを示唆した。

Glaserら(2003)は、対立遺伝子特異的ペプチド核酸PCR法を用いて、21~80歳の男性148人の精子におけるFGFR2突然変異頻度を測定した。FGFR2突然変異を有する精子の数は、アペルト症候群の子供をもたなかった男性の間で最も年齢の高いグループで増加した。これらの高齢男性はまた、精子に両方の突然変異を有する可能性が高かった。しかしながら、この加齢に関連した突然変異頻度の増加は、Apert症候群出生頻度を説明するのに十分ではなかった。対照的に、若年でApert症候群の小児を有する男性で観察された突然変異頻度は有意に大きく、特異的突然変異を有する精子に対する選択が示唆された。Glaserら(2003)は、父親の年齢効果に寄与する因子には、選択およびアペルト症候群の小児を有していたために確認された男性のサブセットにおけるより多くの突然変異精子が含まれる可能性があると結論した。これらの突然変異の頻度の加齢に関連した増加は、白血球では観察されなかった。DNA修復およびアポトーシスを含む選択および/または品質管理機構は、突然変異頻度における細胞型の違いに寄与する可能性がある。

 

遺伝子型/表現型相関

Parkら(1995)は、Apert症候群を有する36人の患者を報告し、そのうちの35人は、FGFR2遺伝子においてS252WまたはP253R突然変異のいずれかを保有することが見出され、これらの2つの突然変異についてそれぞれ71%および26%の頻度であった。29の異なる臨床的特徴の研究では、2つの主要な突然変異によって定義される2つのサブグループ間に統計的有意差は実証されなかった。

Slaneyら(1996)は、Apert症候群における合指症および口蓋裂に対する2つのFGFR2突然変異の鑑別効果を見出した。Apert症候群を有する70人の無関係な患者のうち、45人がS252W突然変異を有し、25人がP253R突然変異を有した。P253Rのミューテーションのある患者では、手と足の両側のシンダクティがより深刻であった。対照的に、口蓋裂は、S252W突然変異を有する患者において有意に多かった。Apert症候群に関連する他の奇形の有病率には、説得力のある差は認められなかった。

Lajeunieら(1999)は、遺伝子解析により確認されたApert症候群患者36例において、かなりの臨床的ばらつきを認めた。2例は頭蓋骨癒合症の臨床的または放射線学的エビデンスがなかった。合指症と頭蓋異常の非定型型の他の2名の患者では、特異的突然変異の検出が診断を下すのに役立った。

頭蓋顔面手術を受けた21人のアパート症候群患者のうち、von Gernetら(2000)は、手術後の頭蓋顔面外観がP253R突然変異を有する患者においてより良好であることを見出したが、これらの患者は、合指症のより顕著な重症度を示した。6人の患者がP253R突然変異を有し、15人がS252W突然変異を有した。

 

細胞遺伝学

Dodsonら(1970)は、Apert症候群患者において、第2染色体の短腕の第11または第12染色体の長腕への欠失-転座を記載した。同博士らは、他の3例のApert症候群において染色体異常の報告を見出した。

 

集団遺伝学

Blank (1960)は、Apert症候群の頻度を出生160,000人に1人と推定した。

Cohenら(1992)は、デンマーク、イタリア、スペイン、および米国の4地域におけるApert症候群の出生率を検討した。合計57例の出生率は出生100万人あたり約15.5であると計算され、これは以前の研究で決定された率の2倍である。突然変異率は、世代あたり遺伝子あたり7.8 x 10(-6)と算出された。Apert症候群は頭蓋骨癒合症の全症例の約4.5%を占めた。Czeizelら(1993)は、ハンガリーにおけるApert症候群の妥当性が確認された出生率を出生100万人当たり9.9人と報告した。突然変異率は1世代あたり遺伝子あたり4.6 x 10(-5)と算出された。1980年から1989年の間に観察された14の他の「標識」異常に関するデータを与えた。

Tolarovaら(1997)は、1983年から1993年にかけて、California Birth Defects Monitoring Programにより、Apert症候群の乳児33例が同定されたと報告している。カリフォルニア大学サンフランシスコ校のCenter for Craniofacial Anomaliesの22例を追加してサンプルを拡大した。31例から算出した出生率は出生100万人あたり12.4であった。算出された突然変異率は、世代あたり遺伝子あたり6.2 x 10(-6)であった。アジア人が最も有病率が高く(出生100万人あたり22.3人)、ヒスパニック系が最も低かった(100万人あたり7.6人)。罹患した乳児31例の集団ベースのサブサンプルでは、罹患した男女の数はほぼ同数であったが、サンフランシスコのサンプルでは罹患した女性が多かった(性比0.79)。全症例について、母親の平均年齢は28.9歳、父親は34.1歳であった。父親のほぼ半数は、子供が生まれた時に35歳を超えていた;20%を超える症例では、両親とも35歳を超えていた。

 

動物モデル

Hillら(2013)は、P253R FGFR2変異(176943.0011)を保有するマウスにおいて、2次元および3次元画像化を使用して、P0日とP2日との間の出生後の脳および頭蓋骨の発達を評価した。出生後2日目は、ヒトの乳児ではおおよそ10カ月齢に相当する。P0では、変異脳は非罹患同腹児と比較して1%大きく、変異頭蓋骨は2%小さかった。P2では、ヘテロ接合突然変異マウスは対照より9%小さな頭蓋骨を有したが、サイズ減少は均一に分布しなかった。口蓋を含む顔面骨格は11%減少したが、神経頭蓋は3%減少し、頭蓋は対照と比較して後部神経頭蓋で高さの増加を示した。P2での変異マウスの脳サイズは、全体的に対照マウスと変わらなかったが、大脳の内外側成長の増加と吻側尾側成長の減少と同様に脳梁の短縮があった。この所見は、Apert症候群のヒト乳児で観察された所見と類似していた。その結果、脳と頭蓋骨の大きさと形態は、出生後の間、変異マウスと対照マウスで異なる成長パターンを示すことが示唆された。しかしながら、P0からP2への頭蓋骨-脳関係の変化は、突然変異によって影響を受けた各組織が、他方の発生を指令する一方の組織ではなく、ある程度の独立性を保持していることを意味する。

 

命名法

Vogt (1933)は、Apert病に特徴的な手足の奇形を呈する症例と、非常に低形成な上顎に起因するCrouzon病の顔貌の特徴を併せて述べた。合指症はApert病より重症度が低く、母指、小指は通常遊離していた。Nager and de Reynier(1948)はこの変形をVogt頭指症と命名したが、他の著者はApert-Crouzon病と呼んでおり、両異常との類似性を示している。TemtamyとMcKusick (1969)は以前の分類でACS IIと呼んだ。この特異的な表現型の遺伝的伝播の報告例はなかったが、これは単に繁殖適応度が低いためであると考えられた。

 

疾患概念の歴史

Wheaton(1894)はApert症候群の最初の記述を提供した可能性がある(Mantilla-Capachoら、2005)。

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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