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ハンチントン病
ハンチントン病（HD）は、振戦、精神障害、認知症を特徴とする遺伝性進行性神経変性疾患です。ハンチントン病は、第4染色体短腕にあるハンチントン（HTT）遺伝子のシトシン–アデニン–グアニン（CAG）トリヌクレオチドリピート拡張によって引き起こされ、常染色体優性パターンで継承されます。HDの病態は、変異したハンチンチン蛋白の毒性に関係すると考えられていますが、完全には解明されていません。治療法が確立されていないため、治療は対症療法であり、支持療法にとどまっています。
ハンチントン病の原因と遺伝
ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンをコードするHTT遺伝子のシトシン-アデニン-グアニン（CAG）トリヌクレオチドが拡張し、ポリグルタミン酸路が拡大することによって起こる常染色体優性疾患です。ハンチンチンは、全身の多くの組織に存在します。しかし、病態は主に中枢神経系に及び、尾状核と被殻の萎縮が最も顕著です。脳の特定の部位にのみ萎縮が起こるメカニズムは、まだ完全には解明されていません。細胞内部では、細胞質および核の両方にタンパク質の凝集が見られます。HTT遺伝子産物であるハンチンチン蛋白質は、CAGの伸長により毒性を持つようになりますが（機能獲得）、発達初期には生存に重要な機能を果たし続けると考えられています。CAGリピートの拡大により、ハンチンチンタンパク質にグルタミン残基が多く取り込まれることになります。これがタンパク質の凝集を引き起こし、神経細胞における生理的プロセスの障害となるようです。
ハンチントン病の発症年齢を決める主な要因は、HTT遺伝子のCAGの繰り返し数です。
正常なリピート数は26以下です。
27から35までのリピートは症状を発症しませんが、本人は発症しなくても、トリプレットリピートは不安定なため、継代でより伸長するという現象（anticipation;表現促進現象）があるため、次世代が拡張を起こす危険性が少なからずあります。
36から39のリピートは不完全浸透性であり、個体は症状を発症する可能性があるが、典型的には発症年齢が遅くなります。
リピート数が40以上の場合、この病気は完全浸透し、病気の症状が現れます。発症が最も早い人は、繰り返し数の拡大が大きい傾向があり、発症が遅い人は、繰り返し数の拡大が小さいという相関がある。また、病気の進行速度もリピート数の大きさに反比例します。発症年齢を予測するその他の要因は、環境や他の遺伝的決定要因によるものと考えられています。
すべての3塩基性疾患と同様に、遺伝的不安定性が存在する。連続する世代間の繰り返し数の拡大が、より早く、より重篤な表現型を引き起こすことを “anticipation;表現促進現象”と呼びます。ハンチントン病の場合は父方遺伝が最も大きな増加をもたらします。したがって、若年性HDの子どもは、通常、父親から拡大した病的対立遺伝子を受け継ぐことになります。
ハンチントン病の疫学
HDの世界的な有病率は、10万人あたり4.88例で、北米（10万人あたり8.87人）および欧州（10万人あたり6.37人）の研究が最も有病率が高くなっています。アフリカ（10万人あたり0.25人）および東アジア（10万人あたり0.4人）では有病率が最も低くなっています。
全世界のHD発症率は、10万人あたり0.48人/年と報告されています。
ハンチントン病の臨床的特徴
臨床的には、舞踏病、精神疾患、認知症を特徴とします。症状は、運動異常や精神症状や認知機能障害とともに、徐々に始まります。運動器の症状は、年齢が上がるにつれてより顕著になります。認知機能および運動機能は、ゆっくりとではありますが確実に悪化していきます。
ハンチントン患者では、舞踏病（不随意運動）発症の数年前には、過敏性、うつ病、社会的関係の乱れを呈することがあります。うつ病、パラノイア、妄想、幻覚は、病気のどの時点でも発症する可能性があります。ハンチントン患者における抑うつ気分、過敏性、無気力、不安の有病率は33～76％です。
発症年齢にかかわらず、HDは慢性的で緩やかに進行する疾患です。発症後の平均生存期間は10～20年で、30～40年生きる患者もいます。進行は連続かつ徐々に起こりますが、ハンチントン病は3つのステージに分けることができます。
初期：ハンチントン病の初期の患者さんは、日常生活のほとんどの活動で自立しています。しかし、わずかな不随意運動、軽度の協調性の欠如、複雑な精神作業の困難さ、ある程度の過敏性、抑制性、抑うつなどのハンチントン病の症状があります。特に若年者では、随意的な眼球運動の遅れが見られることがあります。
中期：ハンチントン病の中期の患者さんは、仕事、運転、または自分の身の回りのことを手助けなしで管理する能力を失い始めます。ほとんどの場合、食事、着替え、身の回りの世話に多少の介助が必要になります。認知機能の低下は、問題を解決する能力の低下とともに悪化します。通常、舞踏病が悪化し、自発的な運動が困難になります。歩行や平衡感覚に障害が生じると、転倒することがあります。その他、嚥下機能障害や体重減少などの問題が生じることがあります。
後期：認知機能と運動機能の緩やかで確実な悪化は、早期死亡の原因となります。ハンチントン病後期の患者は、日常生活のあらゆる活動において、24時間の監視と介護を必要とします。随意運動制御の喪失は悪化し、わずかに残る随意運動はしばしば弾道的で振幅が大きく、転倒や四肢の外傷による傷害を引き起こすことがあります。多くは寝たきりになる。嚥下障害により、適切な栄養を維持するために栄養チューブの装着が必要になることもある。言葉を発しないことが多いが、後期高齢者では理解力を維持できることもある。
ハンチントン病の進行期は、ケアのレベルにもよりますが、10年以上続くこともあります。誤嚥性肺炎やその他の感染症など、動けないことによる合併症により、発症から10～40年後に死亡する。
ハンチントン病の診断
ハンチントン病の診断は、典型的な臨床的特徴の存在、疾患の家族歴（知られている場合）、および遺伝子によるHTT遺伝子のCAGトリヌクレオチドリピート拡大の確認に基づいて行われる。ハンチントン病の遺伝学的検査では、HTT遺伝子の病原性拡大に対する標的変異解析が行われる。遺伝子分子検査が可能になったことで、ハンチントン病が疑われるすべての症例を容易に確認することができるようになりました。また、分子検査は不必要な検査を回避することにもつながります。
分子生物学的検査の時代には、HDの診断を確定するために神経画像検査が用いられることはもはやありません。しかし、神経画像検査は一般に、他の構造的疾患を除外するために使用されます。
家族歴
遺伝的に証明されたHDの家族歴は、診断の重要な要素です。HDの典型的な症状を示す症例の兄弟や子供は、詳細な病歴と身体検査に基づいて、自信を持って診断することができます。家族歴を注意深く検討すると、両親や祖父母が精神疾患や自殺と誤診されることがあります。
遺伝的に証明されたHD患者の最大8％には、明らかな家族歴がありません。この所見は、家族の誤診、症状の発現または認識前に罹患した親の死亡、または養子縁組による家族歴の不明が影響している可能性があります。時に、ハンチントン病の家族歴がなく、罹患者の新たなHTT遺伝子の拡張（新生突然変異）によって本疾患が引き起こされることもあります。
遺伝学的検査
ハンチントン病を疑う臨床的特徴を持つ患者さんでは、標的変異解析により、HTT遺伝子の36回以上の繰り返しによるシトシン-アデニン-グアニン（CAG）3塩基の拡張を見つけることでHDの診断を確定します。遺伝子検査は、ハンチントン病に対して感度（98.8％）および特異度（100％）となっています。臨床診断の確認だけでなく、非定型患者の診断も容易に行うことができます。
家族歴のない人にとって、HDの遺伝子確認は、他のリスクのある家族にとって重大な結果をもたらします。また、生殖に関する意思決定と、アットリスク症例の子どもへの影響も特別な管理が必要です。検査に進むことを決定する前に、全員が遺伝カウンセリングを受けることが望ましいです。
臨床医であれば、臨床診断の分子生物学的確認を適切に依頼できるが、予測検査（すなわち、リスクのある無症状の人が遺伝子を持っているかどうかを調べる検査）は、神経科医、精神科医、遺伝カウンセラーからなる学際的チームと詳細なカウンセリングを行って、遺伝学クリニックなどの専門的環境でのみ行うべきです。
どのような人が検査を受けるべきですか？
ハンチントン病の診断的遺伝子検査は、ハンチントン病の家族歴の有無にかかわらず、ハンチントン病の明確な運動徴候を有する症候性成人患者に適応されます。
at riskな人たちの無症候な状態での遺伝子検査は、検査結果にかかわらず、検査前のガイダンス、検査解釈、検査後の心理的サポートが提供される集学的クリニックの専門医によってのみ実施されるべきです。遺伝子検査では、HTT遺伝子の発現にばらつきがあるため、発症年齢やその他の臨床的要因を判断することはできないことを患者に説明する必要があります。さらに、予測的遺伝子検査は、患者の気分、自己認識、家族・社会関係、保険加入に関連する心理社会的悪影響のリスクと関連していることに留意すべきでなのです。
病気の原因となるHTT遺伝子のCAG拡張を持つ患者では、ほとんど使用されないが、出生前検査が可能です。出生前検査は、胎児が陽性と判定された場合に母親が妊娠の中止を検討するような状況でのみ行われます。そうでなければ、出生前検査は無症状の子供を検査するのと同じであり、推奨されません。
ハンチントン病の鑑別診断
ハンチントン病の非典型例、あるいはHTTのシトシン-アデニン-グアニン（CAG）反復拡張が陰性である振戦患者に対して、鑑別診断は幅広く、遺伝性原因と後天的原因があります。
脳磁気共鳴画像法（MRI）は、虚血性梗塞、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、多発性硬化症、新生物、クロイツフェルト・ヤコブ病などの代替診断の特定に有効であることがあります。
舞踏病の遺伝的原因は、良性の家族性コレアから変性疾患まで様々です。HDに表現型が似ている遺伝的に異質な疾患（すなわちHDフェノコピー症候群）には、C9orf72遺伝子の反復拡大によって引き起こされる神経変性疾患、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）、HDL2、脊髄小脳失調症17型、家族性プリオン病、フリードライヒ運動失調（アルゴリズム1）があります。C9orf72は、HDフェノコピー症候群の最も頻度の高い原因であると考えられています。
良性遺伝性舞踏病は非進行性で、乳幼児期から小児期にかけて発症します。低血圧や軽度の発達遅滞が見られることもあります。症状は通常、年齢とともに改善し、認知症との関連はありません。
C9orf72遺伝子のヘキサヌクレオチドリピート拡大による神経変性疾患は、ハンチントン病の表現型として現れることがある。ハンチントン病が疑われ、HTTの遺伝子検査が陰性であった患者514名のコホートにおいて、C9orf72遺伝子の反復拡大が10名（2％）に確認され、HD表現症候群の最も多い遺伝的原因となっている。C9orf72拡張では不完全浸透（病的遺伝子を持っていても発症するとは限らない）が起こることがあり、家族歴が混乱することがあります。
リピート拡張を含むC9orf72遺伝子の変異は、家族性前頭側頭型認知症（FTD）および家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の最も一般的な原因であり、FTD、ALS、パーキンソン病のいくつかの散発例で確認されています。
ハンチントン様病2（HDL2）は、染色体16q24.3上のjunctophilin 3（JPH3）遺伝子の3塩基拡張CAG/CTG）により生じる稀な模ハンチントン病に似た疾患です。主にアフリカ出身者に報告されていますが、限定的ではありません。HDL2の症例の中には、有棘赤血球症を有する人がいます。
脊髄小脳失調症（SCA1型、3型、17型など）はHD様の表現型を示すことがあります。
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）は、稀な常染色体優性遺伝の疾患で、日本人に多く、舞踏病、運動失調、認知症を呈します。歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLAの変種としてHaw-River症候群がアフリカ系アメリカ人の家族で報告されています。
パントテン酸キナーゼ関連神経変性症は、脳鉄の蓄積を伴う神経変性症で、小児ではジストニアと大脳基底核の鉄沈着を呈するのが典型です。パントテン酸キナーゼ2をコードする遺伝子の変異によって起こる常染色体劣性遺伝の疾患です。
脳鉄蓄積を伴う神経変性のもう一つの形態である神経フェリチン症は、パーキンソン病、舞踏病、ジストニアを含む様々な症状の成人発症を特徴とする常染色体優性基底核疾患である。神経フェリチン症は、フェリチン軽鎖遺伝子の変異によって引き起こされます。
神経性有棘細胞症は、コレアや認知症を引き起こす疾患群である。これらの特徴は、末梢血塗抹標本上の棘細胞（acanthocytes）を伴います。また、神経障害、発作、自傷行為、口腔-頬-舌のジストニック運動などの症状が現れることもあります。
フリードライヒ失調症は、フラタキシン遺伝子の変異により発症する常染色体劣性神経変性疾患です。主な臨床症状は、神経機能障害、心筋症、糖尿病です。ほぼ全例が運動失調を呈し、構音障害も共通する特徴です。
これらの遺伝性疾患のうち、特にC9orf72遺伝子の6塩基拡張、DRPLA、HDL2による神経変性疾患は、表現型上、ハンチントン病と区別がつかないことがあります。これらの表現型のほとんどについては、遺伝子検査が可能です。
後天性疾患：振戦の後天的な原因は多数あり、大脳基底核の脳卒中やその他の血管障害、薬物や毒素への暴露、感染症、感染後、自己免疫の病因に及んでいます。
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この記事の著者：仲田洋美（医師）
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
