選択的歯数不足症1±口蓋裂

MSX1

選択的歯牙欠如症1（STHAG1）は、第4染色体短腕16（4p16）に位置するMSX1遺伝子（142983）のヘテロ接合性変異が原因であることが確認されており、このためエントリーには番号記号（#）が使用されています。MSX1遺伝子は歯の発生に重要な役割を果たし、この遺伝子の変異は特定の歯が欠如する「選択的歯牙欠如」という表現型を引き起こします。

STHAG1の症状には、主に第二小臼歯や第三大臼歯の欠如が含まれ、歯の数が通常より少なくなることが特徴です。

歯の欠如は、人口の約20％に影響を及ぼす一般的な歯科的異常で、症候性と非症候性の両方の形態があります。特に非症候性の歯牙欠如は、散発性または家族性に発生し、数多くの症候群と関連しない形態として知られています（Gorlinら、1990年）。欠如が最も多いのは第三大臼歯（親知らず）で、次いで上顎側切歯や下顎第二小臼歯が影響を受けやすいです。第一大臼歯や第二大臼歯の欠如は極めてまれです。

非症候性の選択的歯牙欠如は、「オリゴドニア」と「ハイポドニア」の2つのタイプに分類されることがあります。オリゴドニアは6本以上の永久歯が欠如している状態を指し、ハイポドニアは6本未満の歯の欠如です。ただし、用語の誤用があるため、これらの使用には注意が必要です。以前使用されていた「部分無歯症」という用語は、現在では使用されなくなっています（Salinas, 1978年）。

選択的歯牙欠如症候群には、いくつかの遺伝的な原因が存在します。代表的なものに以下のタイプがあります。

また、かつてはSTHAG6とされていた選択的歯牙欠如は、現在は歯科異常および低身長症候群（DASS; 601216）に分類されています。

非症候性歯欠如症の血縁関係にない患者34人を対象にした研究（van den Boogaard ら、2012年）では、56%（19人）がWNT10A遺伝子（STHAG4）に変異を持っていることが確認され、MSX1（STHAG1）およびPAX9（STHAG3）遺伝子の変異はそれぞれ3%と9%のみでした。この結果から、WNT10Aが孤立性低歯牙症の主な原因遺伝子であると考えられています。

Vastardisら（1996年）は、常染色体優性遺伝による歯の欠如がみられる5世代にわたる12人の家族について報告しています。罹患したすべての人に上顎および下顎の第二小臼歯と第三大臼歯の欠如が確認され、一部の人では他の歯も欠けていました。乳歯は全員正常で、発端者の歯のX線写真では、上顎の第一小臼歯と下顎の第二小臼歯、さらに第三大臼歯が欠如し、残存歯が側方へ移動していました。影響を受けた10人全員で、上顎と下顎の第二小臼歯および第三大臼歯が欠如していました。6歳の男児では、1本の第二小臼歯が発育しておらず、著しい発育遅延が見られ、他のすべての第二小臼歯も欠如していました。また、一部の患者では上顎および下顎の第一小臼歯の欠如も認められましたが、その他の頭蓋顔面異常はありませんでした。

Van den Boogaardら（2000年）は、12人の歯が欠けた患者がいるオランダの家族について報告しています。この中で、4人の男性患者には口蓋裂があり、その内訳は2人が口蓋裂、1人が歯槽堤裂、1人が口唇裂と口蓋裂でした。ほとんどの患者では上下の第二小臼歯の両方が欠損し、第三大臼歯も欠損していることが多く見られました。ほぼすべての症例で、歯の欠如は左右対称でした。

De Muynckら（2004年）は、MSX1遺伝子に変異がある重度の歯の欠如を持つ2人の兄弟とその父親がいる家族を特定しました。この家族では、歯の欠如が左右対称で、口唇口蓋裂は見られませんでした。

Vastardisら（1996）は、常染色体優性遺伝の第二小臼歯と第三大臼歯の先天性欠如を持つ家系において、染色体4pとの連鎖を確認しました。この発見により、歯牙欠如の遺伝的要因が4p領域に存在する可能性が示唆されました。

ErwinとCorkern（1949年）は、3世代にわたる9人の家族で、第二小臼歯と第三大臼歯が欠損していることを報告しました。
STHAG1（選択的歯牙欠如症1）の遺伝形式は常染色体優性遺伝です。この症状は、MSX1遺伝子の変異によって引き起こされ、通常、片方の親から変異遺伝子が受け継がれることによって発症します。

MSX1遺伝子のバリアント（突然変異）は、口や歯の発育異常と関連しており、その影響は孤立性口唇裂・口蓋裂や歯の欠如症など、多岐にわたります。たとえば、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群ではない場合でも、MSX1遺伝子に変異があると口唇裂や口蓋裂を発症するリスクが高まることが知られています。この遺伝子の変異は、世界各地のさまざまな集団で孤立性口唇裂・口蓋裂と関連があるとされています。

MSX1遺伝子のバリアントは、口唇裂や口蓋裂の発生に寄与する多くの遺伝的および環境的要因の1つと考えられ、少なくとも6種類のMSX1遺伝子のバリアントが歯の欠如症と関連しています。このバリアントを持つ人々の中には、口唇裂・口蓋裂と歯の欠如症を同時に併発するケースもあります。MSX1の変異によって、細胞内で機能するMSX1タンパク質が不足し、口内の構造の初期発育が妨げられると考えられています。

さらに、MSX1遺伝子の別のバリアントは、ウィトコップ症候群（歯爪症候群とも呼ばれる）とも関連しており、これは歯の欠如と手足の爪の異常を特徴とするまれな疾患です。ウィトコップ症候群の原因となるMSX1遺伝子の変異は、短く機能しないMSX1タンパク質の生成につながり、これが歯や爪の初期形成を妨げると考えられています。

Vastardisら（1996年）は、常染色体優性遺伝による第二小臼歯と第三大臼歯の欠如をもつ家族において、MSX1遺伝子のホメオドメインにミスセンス変異を確認しました。

Van den Boogaardら（2000年）は、歯の欠如と口蓋裂、あるいは口唇裂・口蓋裂の組み合わせをもつオランダの家系において、MSX1遺伝子のエクソン1にナンセンス変異を発見。患者12人中11人が永久歯欠損で、特に第二小臼歯と第三大臼歯の欠如が多く、Vastardisらの報告と同様のパターンが見られました。

LidralとReising（2002年）は、常染色体優性低歯数の家族内で新たなミスセンス変異を発見。この家族の小顎症パターンは、MSX1変異による無歯症に特有のものと一致する可能性を示しました。

De Muynckら（2004年）は、口唇裂および/または口蓋裂と歯数欠損をもつ40家族のMSX1遺伝子を調べ、1家族で終止変異を確認しましたが、MSX1変異が低歯数や口唇裂/口蓋裂の一般的な原因である可能性は低いと結論づけました。

Kimら（2006年）は、常染色体優性低歯数の家族でフレームシフト変異を特定し、多数の歯欠損や、第二大臼歯と下顎中切歯の欠如も見られました。

Yu 氏ら（2016年）の研究によると、WNT10B関連の小顎症では、最も欠損が多い永久歯は側切歯で、83.3%の患者に見られるのに対し、小臼歯の欠損は51.4%にとどまります。これは、WNT10A変異による小顎症で見られる欠損パターンとは明確に異なります。また、WNT10B変異による選択的欠損パターンは、第二小臼歯が欠如することが特徴のMSX1遺伝子や、大臼歯の欠如に関連するPAX9遺伝子の変異におけるパターンとも異なると指摘されています。このように、WNT10B変異による歯の欠損は特異的なパターンを示すことがわかります。

Kimら（2006年）は、MSX1およびPAX9の変異をもつ血統における歯の欠如パターンを分析しました。彼らは、欠損の生じる歯は常に左右対称ですが、上顎と下顎で異なる傾向があることを発見しました。MSX1変異による歯の欠如は、主に上顎および下顎の第二小臼歯や上顎の第一小臼歯に見られ、特に上顎の第一小臼歯の欠如が頻繁（75％）であることが特徴的です。一方、PAX9変異に関連する歯の欠如では、上顎と下顎の第二大臼歯が非常に高い頻度（80％以上）で欠如することが顕著でした。

Gruneberg（1936年）は、母親とその5人の子供のうち4人が親知らずの一部または全部が欠如している家族について報告しました。また、Gorlin（1977年）は、一般的に人口の3分の1以上で親知らずが1本以上欠損していると述べています。

TOOTH AGENESIS, SELECTIVE, WITH OROFACIAL CLEFT, INCLUDED
HYPODONTIA/OLIGODONTIA WITH OROFACIAL CLEFT, INCLUDED