X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群

X-連鎖性知的障害-筋緊張低下顔貌症候群（X-linked intellectual disability-hypotonic facies syndrome-1；MRXFH1）は、染色体Xq13に位置するATRX遺伝子（300032）の変異によって引き起こされる症候群です。この症候群は、以前には別々の症候群として報告されていた複数の症状群を包括しており、その中にはCarpenter-Waziri症候群、Holmes-Gang症候群、Smith-Fineman-Myers症候群、および痙性対麻痺を伴うX連鎖性知的障害の家系などが含まれます。これらの症候群は、ATRX遺伝子、別名XH2遺伝子の変異によって引き起こされ、重度の知的発達障害、顔面形成異常、および保因者女性におけるX染色体不活性化の偏りが特徴です。その他にも性腺機能低下、難聴、腎異常、軽度の骨格異常などの特徴があります。

また、X連鎖性α-サラセミア/知的発達障害症候群（ATR-X; 301040）は、ATRX遺伝子の変異に関連するもう一つの症候群で、α-サラセミアと赤血球中のHb H封入体を特徴とする類似の表現型を持つ対立遺伝子疾患です。これらの症候群はATRX遺伝子における変異の異なる形態によって引き起こされ、類似しながらも異なる臨床的特徴を示します。

Juberg-Marsidi症候群（参照番号309590）は、以前はX連鎖性知的障害-低身長顔貌症候群と同一のものと考えられていましたが、この症候群の患者がHUWE1遺伝子に病原性の変異を持つことが明らかになりました（参照番号300697）。この発見により、Juberg-Marsidi症候群はHUWE1遺伝子の変異と関連があると認識されるようになりました。

Smithら（1980年）は、精神遅滞、小頭症、低身長、斜めの口蓋裂、狭い顔面、交互の外斜視、眼瞼下垂などの特徴を持つ2人の兄弟について報告しました。筋緊張は低かったが、一方で反射亢進が見られました。彼らは遺伝の可能性について、約30％が常染色体劣性遺伝、約70％がX連鎖遺伝としています。StephensonとJohnson（1985年）は、これらの兄弟と同じ施設にいた非血縁の男性から「Smith-Fineman-Myers症候群」と呼ばれる症例を報告しました。Adesら（1991年）は、同様の所見を持つ別の2人の兄弟を紹介し、そのうちの一人は無脾症で、両者とも両側陰睾を持っていました。Hall（1992年）は、これらのケースが実際にはX連鎖性α-サラセミア/精神遅滞症候群である可能性があると示唆しました。Ades（1992年）は、2人の少年とその家族の血液を調べた結果、ヘモグロビンHの封入体は見つからなかったと報告しました。

Matteiら（1983年）は、Juberg-Marsidi症候群と診断された5人兄弟7人の家族について述べており、患者には難聴、重度の精神遅滞、顔面の異形、小さな陰茎、精巣下垂、陰睾などの特徴がありました。

HolmesとGang（1984年）は、小頭症、上瞼のひだ、短く前方に突出した鼻、短い上唇、馬蹄形奇形を持つ3人の男性を含む家族のケースを報告しました。この家族の男児は乳児期または幼児期に死亡し、原因は肺炎、脳炎、熱性疾患などでした。

Chudleyら（1988年）は、中等度から重度の精神遅滞、低身長、軽度の肥満、性腺機能低下症、指稜総数の少なさ、および顔面の特徴を持つ3歳の男児とその母方の叔父2人について報告しました。この家系では、同様の特徴を持つ男性2人が幼児期と小児期半ばに死亡していました。Coleら（1991年）は、これらのケースがATR-X症候群である可能性を示唆しましたが、ChudleyとLowry（1992年）は、血液学的指標は正常で、ヘモグロビンHは検出されなかったと報告しています。

Carpenterら（1988年）は、低身長、突出した唇、ふさふさした眉毛、陥没した鼻梁、広い間隔の歯、および下顎が特徴的な6人の男性がX連鎖性精神遅滞に罹患している家族を報告しました。この家族では、脆弱X症候群やコフィン・ロウリー症候群は除外されました。Carpenterら（1999年）は、義務的保因者の女性が完全に偏ったX不活化を示していることを発見しました。

Villardら（1996年）は、4歳の時に重度の精神遅滞を呈していた男児とその母方の叔父を含む家族を報告しました。この男児の特徴は、上眼瞼皺、テレカンサス、中顔面低形成、平坦な鼻梁、小さな三角形の鼻、低形成の下中切歯、後方へ角ばった耳などでした。血液学的異常は認められませんでした。

GibbonsとHiggs（2000年）は、XH2遺伝子の突然変異によって引き起こされる症候群の臨床スペクトルについて概説しました。

Juberg-Marsidi症候群に関する遺伝子マッピングの研究において、Matteiら（1983年）によって報告された血統では、Saugier-Veberら（1993年）が重要な発見をしました。彼らはDXS441遺伝子座のプローブとの連鎖を用いて、疾患遺伝子座をX染色体のXq12-q21領域にマッピングしました。さらに、多点連鎖解析を通じて、JMS遺伝子がDXS159とDXYS1Xによって定義される区間内に位置することが明らかになりました。

別の研究において、Carpenterら（1988年）は彼らが報告した家系のX連鎖精神遅滞（XLMR）症候群がX染色体のXq11-q22領域に連鎖することを発見しました。そして、その後の追跡研究でCarpenterら（1999年）は、疾患遺伝子座をX染色体のXp11.3とXq23の間の領域にさらに絞り込むことに成功しました。この研究では、複数のマーカーにおいて最大lodスコアが2.53と報告されています。

これらの研究は、Juberg-Marsidi症候群および関連するX連鎖精神遅滞症候群の遺伝子座の特定において重要な進展を示しています。

Juberg-Marsidi症候群（MRXHF1）に関する研究では、Villardら（1996年）が生存する罹患者と複数のヘテロ接合体保因者においてATRX遺伝子の変異（300032.0011）を特定しました。同じく、Carpenterら（1988, 1999）によって報告された家族の患者において、Abidiら（1999年）は別のATRX遺伝子変異（300032.0024）を発見し、「カーペンター・ワジリ症候群」と命名しました。

Smith-Fineman-Myers症候群に関しては、Villardら（2000年）が、Adesら（1991年）によって報告された患者においてATRX遺伝子の変異（300032.0017）を同定しました。また、HolmesとGang（1984年）によって報告された家族の2人の義務的保因者において、Stevensonら（2000年）はATRX遺伝子の変異（300032.0025）を特定し、「XLMR-hypotonic face syndrome」と呼ばれる疾患の存在を明らかにしました。この家系の保因者は臨床症状を示さなかったが、ATRX遺伝子の変異と一致する顕著なX染色体不活性化の偏りを示しました。

Chudley-Lowry症候群（Chudleyら、1988年）のオリジナル家系の患者に対する研究で、Abidiら（2005年）はATRX遺伝子の突然変異（300032.0022）を同定しました。さらに、Leahyら（2005年）は精神遅滞、異形性顔貌、早期筋緊張低下、その後の筋緊張亢進、無脾症を有する3歳の男児について報告し、この男児にATRX遺伝子のミスセンス変異（300032.0026）を特定しました。この男児はAdesら（1991年）によって報告された患者以来2例目の精神遅滞と無脾症の患者で、いずれの患者もブリリアントクレジルブルーによる染色でHbH封入体を認めなかった。これらの研究は、ATRX遺伝子の変異が複数の異なるX連鎖性疾患に関連していることを示唆しています。

MENTAL RETARDATION-HYPOTONIC FACIES SYNDROME, X-LINKED, 1
SMITH-FINEMAN-MYERS SYNDROME 1; SFM1
SFMS
XLMR-HYPOTONIC FACIES SYNDROME
CARPENTER-WAZIRI SYNDROME
CHUDLEY-LOWRY SYNDROME
HOLMES-GANG SYNDROME
精神遅滞-筋緊張低下顔貌症候群, x連鎖, 1
スミス・ファインマン・マイヤーズ症候群1; SFM1
SFMS
XLMR-筋緊張低下顔貌症候群
カーペンター・ワジリ症候群
チャドリー・ロウリー症候群
ホームズ-ギャング症候群

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