疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
孤立性滑脳症（ILS）
孤立性滑脳症（ILS）は、出生前の脳の発達に異常が生じる疾患で、脳表面が滑らかになり、通常あるはずの脳のひだ（脳回）や溝（脳溝）が欠如または減少します。ILSでは、正常に組織化されるべき大脳皮質が形成されず、結果として無脳回や厚脳回が見られます。さらに、脳の成長が妨げられるため、脳が小さくなる小頭症がよく見られます。これにより、重度の知的障害や発育遅延、そしててんかん発作が発生します。
約90%以上のILS患者はてんかんを発症し、その多くは生後1年以内に発作を起こします。特に多いのは乳児痙攣で、これは脳機能に重大な影響を与えることがあります。発作の種類もさまざまで、欠神発作（短時間の意識喪失）、転倒発作（筋緊張低下による突然の転倒）、ミオクロニー発作（制御不能な筋肉けいれん）、強直間代発作（筋肉の硬直やけいれん、意識喪失）などが見られます。
さらに、ILSを持つ乳児は筋肉の緊張が低下する低緊張のため、栄養摂取が困難になり、成長が妨げられることがあります。また、呼吸に関わる筋肉も影響を受け、呼吸困難や誤嚥性肺炎といった重篤な呼吸器感染症のリスクが高まります。成長に伴い、腕や脚の筋肉の痙性（硬直）や、脊椎の側湾症が現れることも多く、重症例では痙性対麻痺（下半身の麻痺）に進行することもあります。
ILS患者のほとんどは歩行やハイハイができず、コミュニケーション能力を身につけることも困難です。このように、ILSは神経発達に深刻な影響を与える疾患です。
皮質下帯状異所性灰白質（SBH）
皮質下帯状異所性灰白質（SBH）は、胎児期に脳が発達する過程で、神経細胞（ニューロン）が本来到達すべき大脳皮質に移動できず、異常な位置に停滞することで発生する脳の異常です。ニューロンは移動プロセスの途中で止まり、脳の深い部分に帯状の組織を形成します。これが皮質下（皮質の下）に現れることから、この名称が付いています。通常、帯状の組織は脳の左右で対称に現れます。
皮質下帯状異所性灰白質の症状は、異常な帯状組織の大きさや、脳の未発達部分の範囲によって大きく異なります。典型的な症状には、重度の知的障害や幼少期に発症する全般性てんかん発作が含まれますが、軽度の場合、知能は正常で、片側の脳に限局する焦点性発作が見られることもあります。さらに、一部の患者では、筋緊張低下（筋力の低下）や細かい運動能力の障害、行動上の問題が報告されています。
多くの場合、皮質下帯状異所性灰白質は、思春期や成人初期に発症するてんかん発作を契機に行われる脳画像検査によって発見されます。
臨床的特徴
2世代にわたる5人の男性新生児が滑脳症をX連鎖パターンで受け継ぎました。これらの新生児は、難治性のてんかん発作、重度の精神遅滞、成長不全、小陰茎が見られ、乳児期に死亡しました。放射線学的検査では、厚脳回や脳梁欠損が確認されています。
2. DiMarioら（1993年）の報告
16歳の男性患者とその母親は、バンドヘテロトピア（帯状異所性灰白質）とてんかん発作を持ち、共にこの疾患が認められました。この報告は、女性においても遺伝的要因が関与する可能性を指摘しています。
3. Huttenlocherら（1994年）の研究
4世代にわたる6人の女性が異所性灰白質結節性くも膜下腫瘍とてんかん発作を呈しましたが、認知機能は正常でした。男性罹患者の生存能力が低いことがX連鎖優性遺伝の特徴として指摘され、自然流産率が高いことも報告されています。
4. 遠山ら（1998年）の報告
20歳の男性とその母親に神経細胞移動障害が見られました。息子は重度の精神運動発達遅滞を呈し、母親は難治性てんかん発作を伴う軽度の精神運動発達遅滞がありました。MRI検査では、男性に中等度の厚脳回、母親には皮質下異所性が認められました。
5. Poolosら（2002年）の報告
2人の男性患者が完全な皮質下帯状異所性灰白質を持ち、軽度の精神発達障害とてんかん発作を発症しました。これらのケースは、DCX遺伝子の体細胞モザイクに起因しており、著者は男性におけるモザイクが女性のX不活性化と同様の機能を果たすため、症状が軽度になる可能性を指摘しました。
6. Chouら（2009年）の報告
DCX遺伝子のエクソン5の欠失によりLISXを発症した7歳の女児が報告されました。女児は精神運動発達遅延、てんかん発作、滑脳症、異形成脳室、小頭症などの重度の症状を示し、さらに特異的な顔貌の異常も見られました。X不活性化の偏りが確認され、変異アレルの優先的発現が示唆されました。
結論
これらの研究や症例報告から、DCX遺伝子を含むX染色体の異常が、神経細胞の移動障害を引き起こし、滑脳症や皮質下帯状異所性灰白質などの重篤な神経疾患を発症することが示されています。特に男性では重度の症状が現れやすく、女性では軽度の症状から無症状まで幅広い表現型が見られます。
マッピング
Srivastavaらは、以下の2つのアプローチを組み合わせてLISX遺伝子をXq22.3-q23染色体上にマッピングしました。
5組の多重家族における連鎖解析：LISXの家族における遺伝的変異のパターンを解析しました。
Dobynsら（1992年）の転座を持つ少女のX/常染色体転座の物理マッピング：X染色体と2番染色体の間に発生した転座の位置を特定し、滑脳症に関連する遺伝子の位置を絞り込みました。この転座により、Xq22.3-q23の1～2メガベース（Mb）の領域がLISXに関連する切断点であることが示されました。
2. デ・ポルテスら（1997年）の研究
デ・ポルテスらは、X連鎖滑脳症に関する3つの無関係な家族を対象に、マイクロサテライトマーカーを用いてX染色体上の候補領域を探索しました。以下の成果が得られました。
Xq22.3-q23またはXq27の領域がLISXに関連する可能性が示されました。このうち、Xq22.3-q23の領域は、以前にDobynsらが報告した転座のマッピング結果とも一致しました。
ある家族では、SCLH（皮質下帯状異所性灰白質）を持つ母親が、異なる父親を持つSCLHの娘2人と滑脳症の息子1人を出産しており、これはLISXの遺伝形式における特徴的なパターンです。
また、デ・ポルテスらの研究では、SCLH/LISX症候群と、別のX連鎖性皮質形成異常である両側性脳室傍結節性異所性症候群（NHBP）が、Xq28にマッピングされることから、両者が異なる疾患であることが確認されました。
3. X連鎖遺伝の確認
デ・ポルテスらは、2つの家族のハプロタイプ分析から、すべての患児がXq22.3-q23の遺伝子座を健康な祖父から受け継いでいることを確認しました。これにより、X連鎖滑脳症がX染色体上の特定の遺伝子に関連していることがさらに支持されました。
結論
これらの研究によって、X連鎖滑脳症に関与する遺伝子座がXq22.3-q23に位置することが強く示唆されています。また、異なるX連鎖性皮質形成異常との遺伝的な重複がないことが確認され、滑脳症の原因となる遺伝子の特定に向けた重要な一歩が示されました。
遺伝
●男性は1本のX染色体しか持たないため、もしそのX染色体にDCX遺伝子の変異があると、もう1本のX染色体で補うことができないため、変異があるだけでILSを発症します。
●女性は2本のX染色体を持っているため、1本のX染色体にDCX遺伝子の変異があっても、もう1本の正常なX染色体が影響を部分的に補うことがあります。そのため、女性では皮質下帯状異所性灰白質（SBH）のような軽度の症状が見られることが多く、場合によっては症状が現れないこともあります。これにはX染色体の不活化が関係しています。
X連鎖遺伝の特徴として、父親はX染色体を息子に伝えることはできません。息子は父親からY染色体を受け継ぐためです。しかし、父親はX染色体を娘に伝えるため、父親にDCX遺伝子の変異があれば、娘にその変異が受け継がれる可能性があります。
このように、DCX遺伝子変異による疾患の発症は、性別やX染色体の数によって異なる影響を及ぼします。
頻度
皮質下帯状異所性灰白質は、科学文献で200例以上報告されています。 ほとんどの患者は女性です。
原因
孤立性滑脳症候群（ILS）
孤立性滑脳症候群（ILS）は、DCX遺伝子の突然変異によって引き起こされる脳の発達異常で、脳の表面が通常のひだや溝を持たず、滑らかになるという特徴を持ちます。この症候群では、重度の知的障害や乳児期に始まるてんかん発作が見られ、重度の神経障害を伴います。
DCX遺伝子における70以上の突然変異がILSの原因として確認されており、これらの多くは、ダブルコルチンというタンパク質の構成要素であるアミノ酸の1つが変化することで、機能不全に陥ったタンパク質が生成されます。正常なダブルコルチンが欠乏すると、微小管の安定性や組織化が乱れ、神経細胞が正常に移動できなくなります。これが、発達中の脳に大きな影響を与え、ILSに見られる神経学的な問題につながります。
孤立性滑脳症（ILS）は、PAFAH1B1、DCX、TUBA1Aの3つの遺伝子における突然変異が原因となることが知られています。これらの遺伝子は、発達中の脳において神経細胞（ニューロン）が正しい位置に移動するために必要なタンパク質の生成を指示しています。ニューロンの移動は、微小管と呼ばれる細胞骨格に依存しており、微小管は細胞の構造を支え、ニューロンの移動を助けます。
PAFAH1B1遺伝子の突然変異は、ILSの半数以上の症例で見られます。この遺伝子から生成されるタンパク質は、微小管と相互作用し、ニューロンの移動を促進します。
DCX遺伝子の突然変異は、ILSの約10%の症例を占め、同様に微小管と相互作用して神経細胞の移動を助けます。
TUBA1A遺伝子の突然変異は、ILSの少数派ですが、この遺伝子は微小管自体の構成要素を作り出すため、微小管の形成に直接影響を与えます。
これらの遺伝子に変異があると、微小管の機能やニューロンの移動が損なわれ、大脳皮質の層が乱れ、脳のひだや溝が正常に形成されず、滑らかな脳の外観が現れます。この結果、知的障害やてんかん発作など、ILSに特有の神経学的問題が引き起こされます。
一部のILS患者では、これらの遺伝子に特定の変異が見つからないこともあります。この場合、他の未解明の遺伝子や要因が、神経細胞の移動に影響を与えている可能性があります。
皮質下帯状異所性灰白質（SBH）
皮質下帯状異所性灰白質（SBH）は、DCX遺伝子の変異により引き起こされる神経発達異常の一つで、ニューロン（神経細胞）が本来移動するべき位置に到達できず、異常な帯状構造を形成する疾患です。SBHの患者では、神経細胞が脳の特定の領域に到達せず、異所性灰白質として残り、様々な症状が現れます。これらの症状は、重度の知的障害や早期に始まるてんかん発作から、正常な知能を持つ軽度の症状まで幅広いです。
SBHの原因として最も一般的なのは、DCX遺伝子の変異です。これらの変異は、ダブルコルチンというタンパク質の単一アミノ酸の置換などにより、タンパク質の機能を損ないます。この変異により、ダブルコルチンが微小管に結合して神経細胞を適切に移動させる能力が低下し、ニューロンが脳の不適切な場所で停止し、発達異常を引き起こします。
ほとんどのSBH患者は、DCX遺伝子に変異を持っており、この変異によってタンパク質の機能が損なわれたり、タンパク質の構造や安定性が変化します。一方、PAFAH1B1遺伝子の変異は比較的まれですが、この遺伝子の変異も同様にタンパク質の機能低下を引き起こします。
女性では通常、DCX遺伝子の変異が1コピーでもSBHを発症しますが、男性では1コピーの変異によってより重篤な疾患である滑脳症（ILS）が発症します。ただし、まれに女性が滑脳症、男性がSBHを発症するケースもあります。特に、男性のSBHはモザイク現象と呼ばれる、体の一部の細胞だけに遺伝子変異が見られる状態で発生することが多いです。
分子遺伝学
デ・ポルテスらとGleesonらは、LISXやSBHの患者においてDCX遺伝子の複数の突然変異を特定しました。これには、無関係な家族や散発性の皮質下層異所性患者を含み、特定された突然変異はDCXタンパク質の機能を損なうものと考えられています。
2. Gleesonら（2000年）のモザイク変異に関する研究
Gleesonらは、LISXやSCLH（皮質下層異所性灰白質）を持つ患者の6人において体細胞または生殖細胞のモザイク突然変異を確認しました。生殖細胞モザイクは、無症状の母親が2人の患児を持つ例で確認されており、これは母親が発症していなくても家族内で再発リスクが高いことを示しています。また、1人のSCLH患者に体細胞モザイクが見られ、これにより重篤な滑脳症の症状が免れたと考えられます。
3. Aignerら（2003年）の研究
Aignerらは、7つの家系でDCX遺伝子のミスセンス変異とナンセンス変異を特定しました。特に、両側性のSBHを持つ患者では、体細胞モザイクが高い割合で見られ、これは疾患の発症において重要な要素です。彼らは、遺伝子解析においては複数の組織を検査することが必要であると提言しました。
4. Haverfieldら（2009年）のMLPA分析
Haverfieldらは、SBHや厚脳回を持つ女性9人のうち3人でDCX遺伝子内の欠失を発見しました。この結果、遺伝子検査においてはDCX遺伝子の欠失や重複の分析も重要であると提案されています。
5. Jamuarら（2014年）の高カバレッジシーケンス
Jamuarらは、カスタマイズされたパネルを使用して、脳奇形を持つ患者のDNAを解析しました。27人（17％）で原因となる突然変異を特定し、そのうち30％が体細胞性の突然変異でした。特に、二重皮質症候群の6人中3人でDCX遺伝子、3人でLIS1遺伝子の突然変異が確認されました。
結論
これらの研究は、DCX遺伝子の変異が滑脳症や皮質下帯状異所性灰白質に強く関連していることを示しています。さらに、モザイク現象が発症に重要な役割を果たしており、家族内での再発リスクが高いことが確認されています。また、遺伝子検査では、DCX遺伝子の突然変異に加えて、欠失や重複も分析する必要があることが示唆されています。
遺伝子型と表現型の関係
LIS1遺伝子変異は8人（32%）に見られ、全てが新生変異であり、6つが終止変異、2つがスプライス部位変異でした。
DCX遺伝子変異は5人（20%）に見られました。
LIS1変異を持つ患者は、頭頂葉や後頭葉により重度の滑脳症を呈し、一方でDCX変異を持つ患者は、前頭葉でより重度の滑脳症を示す傾向がありました。
DCX変異の保因者全員に軽度の小脳虫部の低形成が見られ、またLIS1変異を持つ患者の約20%にも小脳虫部の上方回転が確認されました。
全体として、Pilzらは、LIS1またはDCX変異が患者の60%に見られ、FISH法による検出を含めると、これら2つの遺伝子は散発性ILSの約76%を占めると結論づけました。
Dobynsら（1999年）の研究では、LIS1およびDCX遺伝子に変異を持つ滑脳症児48人の表現型を比較しました。
LIS1変異は後部脳（頭頂葉・後頭葉）の奇形と関連し、DCX変異は前部脳（前頭葉）の奇形と関連していました。
DCX変異を持つ患者では、小脳虫部の低形成がより頻繁に見られ、これはLIS1変異の患者では少ない頻度で見られました。
松本氏ら（2001年）の研究では、小脳虫部欠損症を持つ患者（散発性小脳虫部欠損症女性26人、LISX/SBH家族11家系）に対して、DCX遺伝子の詳細な変異分析が行われました。結果として、頭部MRIスキャンによる遺伝子型と表現型の間に相関があることが確認され、さらに家族性と散発性の状態による違いも実証されました。
結論
これらの研究により、LIS1遺伝子は主に後部脳に、DCX遺伝子は主に前部脳に影響を与えることが明らかになっています。両遺伝子の変異が滑脳症の主要な原因であり、患者の60～76%にこれらの遺伝子変異が見られることが確認されています。また、小脳虫部の異常もDCX変異と関連が深いことが示されています。
動物モデル
Baiらは、RNA干渉（RNAi）を用いてDCXタンパク質の発現を抑制したラットモデルを作製しました。このモデルでは、新皮質ニューロンの移動が阻害され、ニューロンが正常な位置に移動せず、異常な位置に留まってしまうことで皮質下帯状異所性灰白質（SBH）が形成されました。さらに、多くのニューロンが不適切な層に移動し、神経細胞の放射状移動に重要な外部シグナルと細胞骨格の相互作用がDCXによって調整されている可能性が示唆されました。
2. Manentら（2009年）の研究
Manentらは、RNA干渉によりDCXタンパク質の発現が抑制されたラットモデルで、出生後にDCXを再発現させることで、異常な位置にいるニューロンが再び移動することを発見しました。特に、出生直後（P0）に再発現させると、皮質下帯状異所性灰白質（SBH）の顕著な退縮が確認され、新皮質の正常な層構造も回復しました。再発現のタイミングが遅れると回復効果は部分的にしか得られませんでしたが、全体としててんかん発作の閾値が正常レベルに戻ることも確認されました。これにより、神経細胞移動障害の回復可能性が示唆され、将来的な治療の可能性が示されました。
3. Kerjanら（2009年）の研究
Kerjanらは、DcxとDclk2という遺伝子を両方欠損させたマウス（ダブルノックアウトマウス）での影響を調査しました。このマウスでは、生存率が非常に低く、多くのマウスが生後5か月までに死亡しました。また、これらのマウスは自発的なてんかん発作を示し、特に海馬領域における異常が確認されました。神経細胞の層構造の乱れや、GABA抑制の低下が見られ、これが発作の原因とされました。
この研究では、DcxとDclk2は機能が重複していることが示唆され、特にDcxが層形成に重要な役割を果たすことが明らかにされました。Kerjanらは、このマウスモデルがヒトのX染色体連鎖滑脳症と類似していることを指摘しています。
結論
これらの研究は、DCX遺伝子の欠損が神経細胞の移動や層形成に与える影響を詳しく示しており、特に皮質下帯状異所性灰白質や滑脳症といった疾患との関連が明確にされています。さらに、神経細胞移動障害が治療可能である可能性や、DcxおよびDclk2が機能的に重複していることも示され、将来的な治療法の開発に向けた重要な知見が得られました。
疾患の別名
LISSENCEPHALY AND AGENESIS OF CORPUS CALLOSUM 脳梁無形成を伴う滑脳症
SUBCORTICAL LAMINAR HETEROTOPIA, X-LINKED, INCLUDED; SCLH, INCLUDED X連鎖皮質下層異所性
SUBCORTICAL BAND HETEROTOPIA, X-LINKED, INCLUDED; SBH, INCLUDED 皮質下帯状異所性灰白質
DOUBLE CORTEX SYNDROME, INCLUDED 二重皮質症候群
DC SYNDROME, INCLUDED
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
