疾患概要
ティモシー症候群（TS）は、染色体12p13に位置するCACNA1C遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされます。このCACNA1C遺伝子の変異は、ブルガダ症候群（BRGDA3）やQT延長症候群（LQT8）の原因にもなります。
ティモシー症候群は、致死性の不整脈、手足の指の異常、先天性心疾患、免疫不全、間欠的な低血糖、認知異常、自閉症など、多臓器にわたる機能障害を特徴とします。
Bauerら（2021年）は、ティモシー症候群の遺伝学的・臨床的所見をレビューし、この症候群が通常QT間隔の延長、合指症、神経発達遅滞を特徴とすると述べていますが、TSの原因となる変異体の数が増加しており、心臓に関連する症状のみを示す例も含めて、症状は複雑で多様です。この臨床的特徴の多様性は、モザイク、遺伝的背景、CACNA1Cアイソフォームの複雑さや変異型CACNA1Cチャネルの生物物理学的変化などに起因する可能性があります。彼らは、TSの特異的な変異に基づく命名法を提案しましたが、症例報告は、ティモシー症候群を広範囲で多様な表現型スペクトルを持つ単一の疾患として分類することも可能であると指摘しています。
臨床的特徴
Splawskiら（2004年）は、これらの障害をティモシー症候群（TS）として定義し、17人の患児について詳細に記述しました。TSの遺伝は、3人兄弟のうち2人が罹患した1家族を除いてすべて散発的でした。親には罹患者がいませんでした。17人の患児のうち10人が死亡し、平均死亡年齢は2.5歳でした。患児全員に心電図（ECG）上の重度のQT間隔の延長、合指症、歯の異常が見られ、出生時には禿頭でした。不整脈はTSの最も深刻な側面であり、17人中12人が生命を脅かすエピソードを有していました。また、先天性心疾患（PDA、PFO、VSD、ファロー四徴症など）もみられました。いくつかの症例では、平坦な鼻梁、小さな上あご、耳介低位、小さな歯や歯の位置のずれなどの異形顔貌が観察されました。4人に偶発的な血清低カルシウム血症がみられました。Splawskiらは、自閉症スペクトラム障害とTSの間に有意な関連があることを示しました。
Splawskiら（2005年）の別の研究では、CACNA1C遺伝子に変異のあるティモシー症候群の2人の小児が対象でした。1人目の女児は妊娠25週で徐脈、両心室肥大、中等度の両心室機能不全が認められ、出生時に2：1の房室ブロックとQTcが730msでした。彼女は植え込み型ペースメーカーを装着していましたが、乳児期に除細動や蘇生を必要とする重篤な不整脈を何度も起こしました。生後4ヵ月で頸部交感神経節切除術と心室ペースメーカ植え込み術を施行されましたが、不整脈の軽減には至らず、両側先天性股関節脱臼と関節過伸展がありました。生後5ヵ月の筋生検でネマリンミオパチーが発見され、6歳で体の発育の不一致が明らかになりました。顔面異形は突出した額、陥没した鼻梁、突出した舌を含み、重度のう蝕によりほとんどの歯を抜歯しました。また、てんかん発作の頻度が増加し、静的脳症、重度の発達遅滞がみられ、6歳で心室細動により死亡しました。二人目の子供は男の子で、4歳までは一見元気でしたが、遊びの最中に心停止を起こし、QT延長症候群と診断されました。その後6年間で3回の心停止を経験し、ペースメーカー植え込み術を受けましたが、11歳の時に抗生物質治療後に心停止を起こし、2週間昏睡状態に陥り、その後脳に重大な障害が残りました。植え込み型除細動器（ICD）が装着され、20回以上作動し、21歳の時には毎週のように不整脈を経験し、夜驚症と関連し、うつ病と強迫行為の徴候を示していました。
Gillisら（2012年）の研究では、重症の男児が報告されました。この男児は出生時から異形特徴を示し、発育遅延、手足の合指症、丸顔、薄い唇、小顎症、四肢の拘縮と関節可動域の減少、両側股関節脱臼などがありました。神経学的評価では、異常な姿勢と運動、新生児反射の欠如、右への優先的視線、大きな音への無反応が確認されました。断続的な低血糖、低カルシウム血症、てんかん発作、不整脈があり、多形性心室頻拍、2:1房室ブロック、著明なQT延長を示しました。また、生後1週で脳卒中を発症し、左半球に急性梗塞が見られました。4歳時には摂食がGチューブ依存で、皮質盲と難治性の発作があり、自発運動がほとんどなく、発達が著しく遅れていました。
Hiippalaら（2015年）は、失神エピソードとQT間隔の延長を伴うCACNA1C遺伝子の変異を持つ13歳のフィンランド人女児を研究しました。彼女は自宅で心室細動から蘇生され、QTc間隔が480msとわずかに延長していることが判明しました。心臓の評価では構造と機能が正常で、運動負荷試験で心室性不整脈は誘発されませんでした。ICDが挿入されましたが、3年半の追跡期間中にショックは起こりませんでした。
Boczekら（2015年）は、ティモシー症候群の診断を受けたCACNA1C遺伝子に変異を持つ3.75歳で亡くなった男児を報告しました。出生時に2:1の房室ブロックを伴う徐脈とQT間隔の顕著な延長があり、後にICDの装着、左交感神経切除術、PDA結紮術が行われました。また、小児けいれん、てんかん発作があり、ケトン食でコントロールされました。生後7ヶ月で重度の非対称性中隔肥大がありましたが、治療により改善しました。3.75歳時の心エコー図では正常でしたが、脳CTでは大脳および小脳の萎縮が進行し、知的障害がありました。顔面形成異常や関節可動性亢進、筋緊張低下、停留睾丸などがあり、重度の低形成歯と虫歯がありました。呼吸不全で3.75歳で亡くなりました。
Ozawaら（2018年）は、QT間隔の延長、顔貌の異形、知的障害、てんかん発作、自閉スペクトラム症、CACNA1C遺伝子の変異を持つ14歳の日本人男児を報告しました。この男児は丸顔、扁平鼻、耳介低位の特徴を持ち、合指症はありませんでした。心電図ではQT間隔の延長が確認され、トルサード・ド・ポアンツと心室細動が発生しましたが、薬物療法なしでVFによるショックはなかったと報告されています。
Yeら（2019年）は、QT延長、徐脈、てんかん発作、自閉スペクトラム症、CACNA1C遺伝子の変異を持つ14歳の男児を報告しました。この男児は原因不明の高血糖も有しており、心電図ではQTcが486msと延長していました。β遮断薬不耐性のため左心交感神経除神経を受け、植え込み型ループレコーダによる徐脈とT波の変化が観察され、除細動器の植え込みが行われました。著者らは、彼の表現型をLQT8とし、自閉症スペクトラム障害と高血糖がCACNA1C変異と関連しているかどうかは不明と述べています。
臨床的多様性
Boczekらの2015年の研究では、CACNA1C遺伝子に変異を持つ3家族が報告されています。これらの家族は、QT延長、肥大型心筋症（CMH）、先天性心欠損、心臓突然死（SCD）などの症状を様々な組み合わせで示していました。重要な点は、これらの家族にはティモシー症候群（TS）を示唆するような心臓以外の臨床的特徴（合指症、認知障害、顔面異形など）が見られなかったことです。
具体的な症例を見てみると、血統1の発端者は33歳の女性で、妊娠中にQT延長とSCDの家族歴が認められ、心室中隔欠損の既往がありました。彼女は三つ子を出産した後に周産期心筋症を経験し、その数年後には心室中隔肥大が確認されました。彼女の父親は36歳でCMHによる不整脈で亡くなり、剖検で心肥大と線維化が確認されました。彼女の兄弟もまたCMHと間質性線維症を伴う心肥大で24歳で亡くなりました。発端者の息子と妹も著明なQT延長を示していました。
血統2の発端者は、CMHと診断された父親を持ち、スクリーニング心電図検査でQT延長が発見されました。血統3では、発端者が先天性の心欠損とQT延長を持ち、トルサード・ド・ポアンツを経験し、その後除細動器を植え込まれました。この家族の姉は閉塞性CMHで、30歳で急死しました。母親と母方の叔母といとこはCMHと診断され、母方の祖父は64歳で急死しました。
この研究は、CACNA1C遺伝子変異が心臓疾患の臨床的多様性をもたらす可能性を示しています。著者らはこれらの家族の症状を「心臓のみのティモシー症候群（COTS）」と命名し、ティモシー症候群の心臓症状にフォーカスしながら、心臓以外の特徴は示さない特異的な症例群を示しています。これらの発見は、遺伝的心臓病に対する臨床診断と治療戦略の発展において重要な情報を提供します。
遺伝
Boczekら（2015年）の研究では、ティモシー症候群の伝播パターンが家族内で調査され、その結果は常染色体優性遺伝と一致していることが確認されました。これは、変異を持つ一方の親から子に病気が伝わる可能性があることを意味します。ただし、de novo変異の存在は、常染色体優性遺伝病であっても、ある世代で突然変異が発生し、それが次の世代に伝わる可能性があることを示しています。
これらの発見は、ティモシー症候群の遺伝的特徴について重要な洞察を提供し、この疾患の遺伝カウンセリングや家族計画における意思決定に影響を与えます。
病因
このモード2活性の刺激は、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ-2（CAMK2A）の阻害、またはドメインI（ティモシー症候群）やドメインIV（シクロスポリン）のS6らせんの細胞質側末端にある推定ホスホアクセプターセリン残基の変異によってブロックされることがわかりました。これらの変異部位にはCAMK2Aのコンセンサス配列が含まれています。
Erxlebenらは、この異常なリン酸化と細胞内カルシウム流入の増加が、慢性的なシクロスポリン使用によって一部の移植患者で観察される神経毒性に寄与している可能性があると結論づけました。また、ティモシー症候群患者においても同様の興奮毒性メカニズムが働いていると指摘しています。これは、ティモシー症候群の病因理解において重要な知見です。
分子遺伝学
Splawskiら（2004年）の研究:
CACNA1C遺伝子のエクソン8Aにおけるde novoミスセンス変異（G406R）を13人のティモシー症候群患者から同定。
この変異は、電位依存性カルシウムチャネルの不活性化をほぼ完全に失わせ、内向きCa(2+)電流を維持することが示された。
心臓では、この変異によるCa(2+)電流の延長が心筋細胞の再分極を遅らせ、不整脈のリスクを高める可能性があると指摘された。
Splawskiら（2005年）の研究:
CACNA1Cのエクソン8における新たなde novoミスセンス変異（G406RとG402S）をTSの重篤な変異を持つ2人の患者から同定。
エクソン8の変異は非典型的で重症の型のTS（「TS2」）を引き起こす可能性があると結論づけた。
Etheridgeら（2011年）の研究:
重篤なティモシー症候群の乳児とその軽症の父親を調査。
両者はCACNA1C遺伝子のエクソン8AにおけるG406R変異をヘテロ接合体で持っていたが、軽症の2例では変異のモザイクが認められた。
この発見は、TSにおける「de novo」変異が実際には親のモザイク症例である可能性があることを示唆している。
Gillisら（2012年）の研究:
QT延長、合指症、脳卒中、重度の発達遅滞を有する重症の男児において、CACNA1C遺伝子の新たなde novoミスセンス変異（A1473G）を同定。
Hiippalaら（2015年）の研究:
13歳のフィンランド人女児において、CACNA1C遺伝子のエクソン8のG402S変異を同定。
次世代シークエンシングを用いて変異対立遺伝子と正常対立遺伝子の比率を計算し、発端者のリードの37％が変異対立遺伝子を示すことを明らかにした。
Boczekら（2015年）の研究:
QT延長とティモシー症候群の表現型を伴って3.75歳で死亡した男児において、CACNA1C遺伝子のエクソン27のI1166Tミスセンス変異を同定。
この変異はCaV1.2チャネルの不活性化をほぼ完全に失わせる代わりに、活性化における機能獲得シフトを伴う電流密度の全体的な損失を引き起こし、窓電流の増加をもたらした。
Boczekら（2015）の研究では、QT延長、心筋症（CMH）、先天性心欠損、または心臓突然死のいずれかの症状が見られた3世代家族において、CACNA1C遺伝子のエクソン12におけるミスセンス変異（R518C）を同定しました。この研究では、QT延長とCMHの症状を持つ他の家族においても同じ変異が見つかりました。機能解析により、R518C/H変異体はL型カルシウムチャネルの構成的活性化をもたらすことが示されました。
Ozawaら（2018）の研究では、QT延長、異形顔貌、知的障害、てんかん発作、自閉症スペクトラム障害を有する14歳の日本人男児において、CACNA1C遺伝子の新規de novoミスセンス変異（S643F）が同定されました。この変異は、野生型のCACNA1Cと比較して、後期CaV1.2電流の増加とピーク電流の顕著な減少を引き起こしました。さらに、S643Fチャネルは完全な不活性化状態にはならず、不活性化レベルが最大でも42％であることが示されました。
Yeら（2019）の研究では、QT延長、徐脈、てんかん発作、自閉症スペクトラム障害を有する14歳の男児において、CACNA1C遺伝子のミスセンス変異（E1115K）が同定されました。この変異は、内在性カルシウムチャネル活性を消失させ、L型カルシウムチャネルを非選択性1価カチオンチャネルに変換し、ピークおよび持続性の内向きナトリウム電流および外向きカリウム/セシウム電流の両方が顕著に増加することが示されました。
これらの研究は、CACNA1C遺伝子の変異が心臓病や神経発達障害などの多様な病態にどのように関与しているかを示しており、これらの変異による病理生理学的機序の理解を深めるものです。
変異機能
Yazawaら（2011年）の研究では、ティモシー症候群（TS）のG406R変異がヒト心筋細胞に与える影響について調査しました。彼らは、TS患者の皮膚細胞を人工多能性幹細胞（iPS細胞）に再プログラムし、それを心筋細胞に分化させました。これらの心筋細胞を使った電気生理学的記録とカルシウムイメージングの研究により、心室様細胞における不規則な収縮、過剰なカルシウム流入、活動電位の延長、不規則な電気活動、異常なカルシウム過渡現象が観察されました。
さらに、Yazawaらは、CaV1.2チャネルの電位依存性不活性化を増加させる化合物であるロスコビチンが、TS患者の心筋細胞の電気的およびカルシウムシグナル伝達特性を回復させる効果を発見しました。彼らはこの研究が、ヒトにおける不整脈の分子および細胞メカニズムを理解し、新しい治療薬を開発するための強力なアッセイ法を提供するものであると結論づけました。この研究は、TSを含む心筋疾患の治療法の開発に向けた重要な一歩を示しています。
歴史
疾患の別名
合指症を伴うQT延長症候群
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
