短鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症

短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症（SCADD）は、C4-アシルカルニチンの上昇や尿中エチルマロン酸、ブチリルグリシンの増加により診断されます。この疾患は新生児スクリーニング（NBS）で同定され、酵素活性の軽度、中等度、重度の低下が観察されます。過去の報告によると、SCAD酵素活性の低下は発育不全、摂食不良、筋緊張低下、痙攣などの様々な症状と関連していることが示されています。しかし、正常集団の約14％がACADS遺伝子の一般的な多型（c.511C>Tおよびc.625G>A）の複合ヘテロ接合体またはホモ接合体であり、これによる酵素活性の低下が生化学的異常につながるものの、生理学的な影響は少ないとされています。現在では、NBSで検出されたSCADDの乳児はすべて無症状であり、SCADDは臨床的に重要な先天性代謝異常ではなく、良性の生化学的表現型であると考えられています。カルニチンやリボフラビンの補給、または疾患中のその他の急性管理の必要性についてはまだ議論が続いており、慢性的な治療は好ましくないとされています。

ACADS deficiency
Deficiency of butyryl-CoA dehydrogenase
Lipid-storage myopathy secondary to short-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
SCAD deficiency
SCADH deficiency
Short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency

遺伝性短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損症は、異なる臨床表現型を持つことが知られています。主に、以下の二つの異なるタイプが確認されています。

過去の研究事例に基づくと、以下のような報告があります。

Amendtら（1987年）：新生児期に代謝性アシドーシスとエチルマロン酸排泄を示した2人の患者が報告されました。これらの患者の短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損は線維芽細胞で証明されました。

Coatesら（1988年）：生後早期の哺乳不良、嘔吐、発育不全を示した2歳の女性患者において、SCADの欠損が確認されました。この患者は進行性の骨格筋衰弱と発達遅滞を示していました。

Bhalaら（1995年）：SCAD欠損症の6症例において、二次性カルニチン欠乏症の証拠が見られず、低血糖症は顕著な臨床的特徴ではないことが示されました。全患者は、筋緊張低下/筋緊張亢進、多動、および/または発達遅延などの神経学的障害を持っていました。

Ribesら（1998年）：SCAD欠損症の一卵性双生児姉妹において、症状が軽度であるか、またはみられないと報告されています。

Teinら（1999年）：多芯性ミオパチーと眼筋麻痺の新しい表現型を持つ13.5歳のイスラエル人女児が報告されました。この症例では、SCAD蛋白が検出されませんでした。

Gregersenら（1998年）とCorydonら（2001年）：エチルマロン酸尿症は、SCAD感受性対立遺伝子の影響だけでなく、他の遺伝的および環境的因子による複雑な多因子/多遺伝子性疾患であると結論づけました。

Teinら（2008年）：SCAD欠損症の多様な表現型を持つアシュケナージ・ユダヤ系の10人の小児が報告されました。これらの患者は、筋緊張低下、発達遅延、言語遅延、ミオパシー、嗜眠、摂食障害などの共通の臨床的特徴を持っていました。

これらの報告は、SCAD欠損症の臨床的表現が非常に多様であり、個々の患者ごとに異なる可能性が高いことを示しています。また、特定の遺伝的変異が症状の重症度や特定の臨床表現に直接的な影響を与えるかどうかは、まだ完全には解明されていません。

臨床的ばらつき

Baerlocherら（1997年）は、線維芽細胞でのSCAD酵素欠損を持つ約10例の患者を確認しました。これらの患者は臨床的、生化学的に不均一な症状を示し、神経筋徴候を共通して持っていました。特に、成長不全、筋力低下、筋緊張低下を示した16歳の患者の事例が報告されています。

Turnbullら（1984年）は、脂質蓄積性ミオパチーと骨格筋中のカルニチン濃度の低下を示した53歳女性の事例を報告しました。この症状は、ミトコンドリアの短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの活性欠如によるもので、カルニチン欠乏はこの酵素欠損による二次的なものであることが示唆されました。この患者は線維芽細胞のSCADH活性が正常であり、筋肉には別のSCADHアイソザイムが存在する可能性があることが指摘されました。

Pedersenら（2008年）は、0歳から50歳までのSCAD欠損症患者114人の臨床的変化を観察し、その中の25％が生後初日に、61％が生後1年以内に症状を示しました。発達遅延、言語遅延、筋緊張低下などの症状が最も頻繁に観察されました。ACADS遺伝子の29種類の変異が同定されましたが、遺伝子型と表現型の明確な相関は見られませんでした。

Shiraoら（2010年）は、新生児スクリーニングによりSCAD欠損の生化学的証拠が見つかった日本人女児を報告しました。これらの女児はACADS遺伝子に複合ヘテロ接合性のミスセンス変異を持っており、4歳時点で臨床症状は認められませんでした。遺伝子型と表現型の相関についてはまだ不明です。

短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損症は、常染色体劣性遺伝の病気です。このことは、1988年にCoatesらによって報告された患者の研究からも裏付けられています。彼らの研究では、患者の両親の線維芽細胞がブチリル-CoAに対する活性が中間レベルであることが確認され、これは常染色体劣性遺伝の特徴と一致します。つまり、両親はSCAD欠損症の保因者であり、症状を示さないものの、子に病気を遺伝させる可能性があります。

短鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, SCADD）は、新生児の約35,000人から50,000人に1人の割合で発症すると考えられている比較的まれな遺伝的代謝障害です。この病状は、短鎖アシルCoA脱水素酵素（SCAD）の機能不全によって引き起こされます。SCADは、脂肪酸代謝プロセスにおける重要な酵素の一つで、主に短鎖脂肪酸の酸化を担っています。

ACADS遺伝子の変異は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症（SCAD欠乏症）の原因となります。ACADS遺伝子は、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）という酵素の生産に必要な指示を提供するものです。この酵素は、短鎖脂肪酸と呼ばれる脂肪のグループを分解（代謝）するために必要であり、脂肪酸は心臓や筋肉の主要なエネルギー源として機能します。特に、絶食時には肝臓や他の組織の重要なエネルギー源となります。

ACADS遺伝子に変異がある場合、SCAD酵素が細胞内で不足（欠乏）し、短鎖脂肪酸が適切に代謝されません。その結果、これらの脂肪酸がエネルギーに変換されず、無気力、低血糖、筋力低下などの症状を引き起こします。しかし、SCAD欠乏症の患者の中には症状が現れない人もおり、この疾患が無症状であることもあります。なぜ一部の人には症状が現れないのか、その理由はまだ完全には理解されていません。この変異の表現型は個人差が大きく、生活習慣や環境要因が影響を与える可能性があります。また、代謝途中の脂肪酸やその代謝物が体内に蓄積することで、さまざまな健康上の問題を引き起こすこともあります。

SCAD欠損症の診断には、ブチリル-CoAを基質とするETF（電子伝達フラボタンパク質）結合酵素アッセイが使用されます。この検査は、MCAD（中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ）のように同様の活性を持つ酵素を免疫活性化した後に行われます。このアプローチにより、SCADの特定的な欠損を識別することが可能になります。この手法は、Bhalaら（1995年）およびTeinら（1999年）によって報告されています。

Farnsworthら（1990年）の研究では、Coatesら（1988年）が調査したSCAD欠損症の患者において、骨格筋に酵素蛋白が存在しないことが示されました。この研究結果は、特に代謝性アシドーシスを伴う重症の全身型障害を持つ小児において、SCAD酵素の活性は低いが、正常なサイズの酵素タンパク質とmRNAが合成されていることを示唆しています。これは、SCAD欠損症の病態に関する重要な知見を提供します。

遺伝性短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（SCAD）欠損症における分子遺伝学的な研究は、病気の理解を深める上で重要な役割を果たしています。主な発見としては以下のようなものがあります。

Naitoら（1989年）の研究：
変異型SCAD酵素と3人の患者の培養線維芽細胞を研究しました。
サザンブロットやノーザンブロット分析での違いは観察されず、これらの細胞株における欠損は点突然変異によるものであることが示唆されました。
ACADS遺伝子の2つの変異（136C-Tと319C-T）の複合ヘテロ接合の証拠が見つかりました。

Teinら（2008年）の研究：
アシュケナージ・ユダヤ系小児10人のSCAD欠損症患者を研究しました。
このうち3人がACADS 319C-T変異のホモ接合体であり、7人が319C-T変異と625G-A疾患感受性多型の複合ヘテロ接合体であることが発見されました。
エチルマロン酸尿症の濃度は319C-T変異のホモ接合体で最も高かった。
5人の両親も319C-T変異と625G-Aの複合ヘテロ接合体であり、これはより軽度または無症状の表現型に適合する可能性が示唆されました。
類似の変異を持つ患者間での表現型の多様性を指摘しました。

これらの発見は、SCAD欠損症の遺伝的背景が複雑であること、そして同じ遺伝的変異を持つ患者でも臨床的な表現型が大きく異なる可能性があることを示しています。特に、ホモ接合体と複合ヘテロ接合体の違いが症状の重症度に影響を与えることが示唆されており、遺伝的診断が治療や管理の計画に重要な役割を果たすことが分かります。

Gregersenら（2001年）によるレビューでは、VLCAD、MCAD、SCADにおける遺伝子型と表現型の関係についての現在の理解が検討されました。彼らは、これらの遺伝子の疾患に関連する変異の構造的意味合いと、ミトコンドリア蛋白質品質管理システムの調節効果を論じています。さらに、単遺伝子の影響が他の遺伝子の変異によって修飾される可能性があることが指摘され、遺伝的変異のプロファイル解析の重要性が強調されています。彼らは、チップ技術などの突然変異検出システムの進歩がこのような分析を可能にしていると述べています。

SCAD欠損症の動物モデルに関する研究は、病態の理解に重要な貢献をしています。Woodら（1989年）は、ガスクロマトグラフィー質量分析法を用いて、重度の有機酸尿症を示すSCAD欠損マウスを発見しました。このマウスは、エチルマロン酸、メチルコハク酸、N-ブチリルグリシンを排泄し、絶食または食餌性脂肪負荷時に脂肪肝を発症し、絶食後には低血糖を起こしました。

この変異はマウス5番染色体上のブチリル-CoAデヒドロゲナーゼ遺伝子座（Bcd1またはAcads）に位置しています。Yamanakaら（1992年）は、肝臓灌流法と高圧液体クロマトグラフィーを用いた一連の実験で、これらのマウスの代謝特性を研究しました。

Amentら（1992年）は、SCAD欠損症患者の異なる細胞株を研究し、BALB/cByJ（J）マウスのSCAD欠損症をヒトSCAD欠損症のモデルとして認証しました。このマウスでは、SCAD抗原とSCAD活性が完全に欠損しており、これはマウス第5染色体上のブチリル-CoAデヒドロゲナーゼの構造遺伝子座にマップされました（Schifferら、1989年）。Hinsdaleら（1993年）は、このヌル突然変異が構造遺伝子の3-プライム末端における278bpの欠失の結果であることを証明しました。

Armstrongら（1993年）は、このマウスモデルの病理組織学的変化について詳述しています。これらの研究は、SCAD欠損症の病態の理解と治療法の開発において重要な情報を提供しています。

www.omim.org/entry/201470