カベサス型X連鎖性症候性知的発達障害

CUL4B

INTELLECTUAL DEVELOPMENTAL DISORDER, X-LINKED, SYNDROMIC, CABEZAS TYPE; MRXSC
Intellectual developmental disorder, X-linked syndromic, Cabezas type カベサス型X連鎖性症候性知的発達障害　　300354 XLR　3

Cabezas型のX連鎖性症候群性知的発達障害（MRXSC）は、X染色体のXq23領域に位置するCUL4B遺伝子（遺伝子番号300304）の変異により引き起こされることが示されています。このため、この疾患は数字記号（#）を使用して表されます。

Cabezas型のX連鎖症候群性知的発達障害は、低身長、性腺機能低下、異常な歩行が主な特徴です。加えて、話し始めるのが遅い、下唇の突出、振戦（震え）など、さまざまな症状を伴うことが知られています。

1990年、中国で行われた遺伝性疾患の調査により、WeiらはX連鎖性精神発達障害を持つ家系を発見しました。この家系では、低身長、口唇の下垂、言語障害、内転した短い親指と小指、10歳未満で筋緊張が低下し、後に筋緊張が高まり、落ち着きのなさやてんかん発作が見られました。IQは40から57でした。女性保因者は手が大きく、手のひらと指のしわが深いなどの特徴がありましたが、他は正常でした。この疾患は、当初、軽度の顔面異形症を伴うスミス-ファインマン-マイヤーズ症候群と分類されましたが、その後、他の身体的特徴が明確になりました。

Cabezasらは、精神発達障害を持つ大家族を報告し、男性への遺伝のパターンや特有の臨床症状、保因者の女性に見られる軽度の特徴やトゥレット症候群の可能性を指摘しました。

Vitaleらは、サルデーニャの家族でX連鎖性精神発達障害を調査し、重度の障害や独特の骨格特徴を報告しました。保因者の女性には軽度の異形成や言語・学習障害がありました。

Tarpeyらは、Cabezasらの研究を含む複数の家族の臨床的特徴を議論し、特定の症候群の出現について詳細に報告しました。

Ravnらは、CUL4B遺伝子の変異によるX連鎖性精神発達障害を持つ一卵性双生児を報告し、特有の言語障害や身体的特徴を共有していることを示しました。

Vulto-van Silfhoutらは、CUL4B遺伝子の変異を持つ患者を複数報告し、重度の言語障害、行動障害、歩行異常、性腺機能低下などの神経学的特徴や他の身体的特徴を明らかにしました。年齢による顔貌の変化や神経画像に見られる異常についても言及しています。

Cabezasらによる2000年の研究では、症候性X連鎖性精神発達障害を持つ家族の連鎖解析を行い、X染色体のq24-q25領域内、DXS424とDXS1047マーカーによって定義される範囲で、マーカーDXS1212で2.80、DXS425で2.76の最大lodスコアを記録しました。

1999年にGongらは、連鎖解析を使用してWeiらによって1993年に報告された家系の表現型をX染色体のq25領域、DXS8064とDXS8050マーカーの間の20MB領域にマッピングしました。2002年にLiuらは、Xq13に位置するATRX遺伝子とこの家系の障害との連鎖を除外し、障害の遺伝子座の不均一性を確認しました。さらに、2004年には候補区間をXSTR3とXSTR4の間の10.18MB領域に絞り込みました。

2001年にVitaleらは、イタリアの症候性精神発達障害を持つ大家族に対する連鎖解析を行い、Xq24上のマーカーDXS1001で最大lodスコア3.61を達成しました。フランキングマーカーで観察された組換えにより、さらなる研究のための16cMの領域が特定されました。

Kerzendorferらによる2010年の研究では、CUL4B変異を持つ患者の細胞が、カンプトテシン（CPT）への感受性が高いこと、及びCPTによって引き起こされるトポイソメラーゼI（TOP1）の分解とユビキチン化が妨げられることが示されました。このことは、TOP1がCUL4に依存する新しいターゲットである可能性を示唆しています。これらの細胞は、CPTによって誘発されるDNAの断片化が増加し、またCUL4に依存する既知のターゲットであるCDT1とp21の発現が過剰になることも示しています。この研究は、精神発達障害、巨頭症、振戦、末梢神経障害を持つ患者の細胞の特性を明らかにし、CUL4B変異の影響を深く理解するための重要な手がかりを提供しています。

Tarpeyらによる2007年の研究では、X連鎖性精神発達障害を持つ250家族について、X染色体の系統的変異スクリーニングを行った結果、CUL4B遺伝子に変異を持つ8家族が発見されました。この遺伝子は、さまざまな生物学的プロセスを制御するユビキチンE3リガーゼのサブユニットであり、特にE3ユビキチンリガーゼをコードするX連鎖性精神発達障害(XLMR)遺伝子として識別されています。この研究は、CUL4B変異がXLMRの原因として一般的であることを示し、臨床診断におけるその重要性を強調しました。

また、Weiらによる1993年の研究で報告された家族では、Zouらが2007年にCUL4B遺伝子のナンセンス変異を検出しました。この変異は、mRNAのナンセンス媒介崩壊(NMD)を引き起こし、末梢白血球においてX染色体の不活性化パターンに顕著な偏りをもたらしました。これは、CUL4Bが認知機能やヒトの発達における重要な役割を果たしていることを示唆しています。

2009年、TarpeyらはX連鎖性精神発達障害を有する208家族のX染色体のコードエクソンの塩基配列を解析し、CUL4B遺伝子の5つの非反復性突然変異を同定しました。これらの突然変異は、精神発達障害と関連しており、健康な家族では見つかりませんでした。患者には大頭症や性腺機能低下症などの特徴が認められました。

Londinらによる2014年の研究では、X連鎖性精神発達障害と低身長を持つ家族の患者から、CUL4B遺伝子の半接合性スプライス部位変異が発見されました。この変異はエクソームシークエンシングによって同定され、スプライシングの異常を引き起こす可能性がありますが、機能的な影響についての研究は行われていません。

最後に、Vulto-van Silfhoutらによる2015年の研究では、X連鎖性精神発達障害を持つ407家族のうち8家族（2.0%）にCUL4B変異が存在することが確認されました。この変異は、大脳皮質の発達における異常と関連しており、CUL4Bがこのプロセスに重要な役割を果たしていることを示唆しています。

MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC, CABEZAS TYPE
CABEZAS SYNDROME
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, SYNDROMIC 15; MRXS15
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, WITH SHORT STATURE, HYPOGONADISM, AND ABNORMAL GAIT
MENTAL RETARDATION, X-LINKED, WITH SHORT STATURE; MRSS
精神発達障害、X連鎖性、症候性、Cabezas型
カベサス症候群
精神発達障害、x連鎖性、症候性15；MRXS15
X連鎖性精神発達障害、低身長、性腺機能低下、異常歩行
精神発達障害、x連鎖性、低身長；MRSS