CUL4B

なし

CUL4B遺伝子は、ヒト（ホモ・サピエンス）に存在する遺伝子で、カリン4B（Cullin 4B）タンパク質をコードしています。このタンパク質は、E3ユビキチンリガーゼとして機能する複合体の一部を形成し、細胞内で特定のタンパク質基質のユビキチン化（ポリユビキチン化）を触媒します。このユビキチン化は、タンパク質の分解やその他の細胞プロセスの制御に重要な役割を果たしています。

CUL4Bタンパク質は、紫外線によるDNA損傷の修復、リボソームの生合成、さらにはプロテアソームを介したタンパク質の分解過程など、多岐にわたる生物学的プロセスに関与しています。また、Cul4A-RING E3ユビキチンリガーゼ複合体と同様に、Cul4B-RING E3ユビキチンリガーゼ複合体の一部としても機能します。これらの複合体は、細胞質や核小体など、細胞内の特定の部位に存在し、様々なタンパク質のユビキチン化に関与しています。

特に注目すべきは、CUL4B遺伝子の変異が症候性X連鎖性知的障害Cabezas型と関連していることです。この障害は、知的障害、顔貌の特徴、行動の問題などを含む複数の症状を特徴とする遺伝性疾患です。CUL4B遺伝子における変異は、細胞の正常な機能に必要なタンパク質のユビキチン化や分解過程に影響を及ぼし、結果としてこの障害の発症につながると考えられています。

このようにCUL4B遺伝子は、細胞のDNA損傷修復からタンパク質の分解、さらには特定の遺伝性疾患の発症に至るまで、細胞生物学と疾患の理解において重要な役割を担っています。

Intellectual developmental disorder, X-linked syndromic, Cabezas type カベサス型X連鎖性症候性知的発達障害　　300354 XLR　3

Kipreosらによる1996年の研究は、Cullin遺伝子ファミリーが、線虫（Caenorhabditis elegans）、ヒト、および酵母（Saccharomyces cerevisiae）を含む様々な生物種に広く存在することを示しました。この研究は、Cullinファミリーが進化的に保存されたタンパク質分解の調節に関与する重要なファミリーであることを示唆しています。

特に、ヒトにはCUL4AとCUL4Bの2つのCullin4遺伝子が存在し、これらは線虫のCul4遺伝子のオルソログ（進化的に相同な遺伝子）であるとされています。CUL4AとCUL4Bのタンパク質は、部分的なC末端のアミノ酸配列において88％の同一性を持ち、これは両遺伝子が似たような機能を持つことを示唆しています。

Rasooly（1998）とIshikawaら（1998）による研究は、CUL4B遺伝子とその発現パターンに関するさらなる洞察を提供しました。特に、KIAA0695としても知られるCUL4B遺伝子は、ユビキタス（全身的）に発現しており、これはCUL4Bが様々な細胞タイプと組織で基本的な生物学的役割を果たしていることを示しています。

Tarpeyら（2007）による研究では、CUL4Bが913アミノ酸のタンパク質をコードしていることが明らかにされました。Cullinドメインは、アミノ酸残基217から815にかけての領域に位置しており、この領域はE3ユビキチンリガーゼ複合体の形成において中心的な役割を果たしています。C末端には球状ドメイン（cullin homology domain）があり、N末端にはcullin repeatsと呼ばれる一連の繰り返し配列が存在します。これらの構造的特徴は、CUL4Bタンパク質が細胞内でのタンパク質の選択的ユビキチン化および分解に重要な役割を果たしていることを示しています。

CUL4B遺伝子は、22のエクソンから構成されています。この遺伝子は、Cullin 4Bというタンパク質をコードしており、細胞内でのタンパク質の分解に関与する複合体の一部を形成します。Cullin 4Bは、特にE3ユビキチンリガーゼ複合体の重要な構成要素であり、特定のタンパク質をユビキチン化し、それらをプロテアソームによる分解のために標識します。このプロセスは、細胞周期の調節、DNA損傷応答、および転写の制御など、多くの細胞機能の維持に重要です。

CUL4B遺伝子の構造と機能の理解は、この遺伝子の変異がX連鎖精神遅滞の一因であることを示す研究によって深まりました。CUL4B遺伝子の変異は、タンパク質の正常な分解プロセスを妨げ、細胞機能の障害を引き起こすことが示されています。これらの発見は、CUL4B遺伝子がヒトの発達と神経機能において果たす役割を強調しています。

Tarpey et al.によるCUL4B遺伝子の研究は、この遺伝子がどのようにして細胞の生物学的プロセスに貢献しているか、また変異が疾患にどのように関連しているかについての重要な洞察を提供しています。

Ishikawaら（1998）は、KIAA0695遺伝子をヒトの10番染色体にマッピングしました。これは、遺伝子マッピングにおける初期の努力の一つであり、特定の遺伝子の染色体上の位置を同定することは、その遺伝子の機能や関連する疾患との関係を理解する上で重要です。しかし、Rasooly（1998）は、GenBank（AC002476）に登録されたXq23のクローニングされた領域内に、CUL4Bと同一の配列が存在することを指摘しました。これは、遺伝子マッピングの結果が常に直線的ではなく、複数のデータソースを照合し、確認作業を行う必要があることを示しています。

さらに、Tarpeyら（2007）はCUL4B遺伝子をXq24に配置しました。これは、CUL4B遺伝子の位置をより正確に特定することに成功した例であり、遺伝学研究の進展に伴い、遺伝子の正確なマッピングが可能になっています。CUL4BはCullinファミリーの一員であり、ユビキチンリガーゼの機能に関わる重要なタンパク質です。この遺伝子のX染色体上の位置は、CUL4B関連疾患がX連鎖劣性遺伝のパターンを示す可能性があることを意味します。

遺伝子のマッピングは、その遺伝子が関与する可能性のある生物学的プロセスや疾患メカニズムを理解するための出発点となります。CUL4B遺伝子のマッピングに関するこれらの報告は、遺伝子の位置決めが進化し、改善されていく過程を示しており、遺伝学研究の複雑さと、複数の研究結果を統合することの重要性を浮き彫りにしています。

これらの研究は、CUL4ユビキチンリガーゼ複合体とその相互作用タンパク質の多様な生物学的役割を浮き彫りにしています。Zhongら（2003）による発見は、CUL4がDNA複製ライセンシングの時間的制限に関与し、特にCDT1の分解を促進することでDNAの異常な再複製を防ぐことを示しています。これは、細胞サイクルの正確な制御にCUL4が不可欠であることを強調しています。

Higaら（2006）は、CUL4-DDB1-ROC1複合体が多数のWDRタンパク質と相互作用することを明らかにし、これらのWDRタンパク質が基質特異的アダプターとして機能することを示しました。これは、CUL4複合体が様々な生物学的プロセスに関与していることを示唆しています。

Ohtakeら（2007）の研究は、CUL4Bが脂溶性リガンド依存的なユビキチンリガーゼ複合体の一部として機能し、特定のタンパク質の分解に影響を与えることを示しました。これは、非ゲノム的なシグナル伝達経路におけるCUL4の役割を強調しています。

Kerzendorferら（2010）は、CUL4がトポイソメラーゼIの分解とユビキチン化に関与し、これが特定の病態、例えば精神発達障害や巨頭症に影響を与える可能性があることを示唆しました。

Yuら（2013）の研究は、CRL4複合体が女性の妊孕性における卵胞維持に必要な遺伝子の発現を制御する重要な役割を果たしていることを示しています。これは、生殖細胞における女性の生殖生活の保護者としてのCRL4の役割を示しています。

Vulto-van Silfhoutら（2015）によるCUL4BとWDR62の相互作用の発見は、CUL4Bが複数のタンパク質と相互作用することを示していますが、すべての相互作用が直接的な基質関係を意味するわけではないことを示しています。

これらの研究は、CUL4ユビキチンリガーゼ複合体が細胞サイクルの制御、DNA修復、シグナル伝達経路、および生殖機能など、細胞生物学の多くの側面に深く関与していることを示しています。

Isidorらによる2010年の研究では、相対的大頭症、低身長、発語の欠如、性腺機能低下、異常歩行を伴うX連鎖性精神発達障害患者において、Xq24染色体上にCUL4B遺伝子とMCTS1遺伝子の3プライム領域を含む60kbのde novo欠失が同定されました。この欠失はCUL4Bの早期終結とナンセンスによるmRNAの崩壊をもたらし、この遺伝子の機能不全が患者の表現型に影響を与えている可能性が示唆されています。

Ravnらによる2012年の研究では、中等度の精神発達障害、顕著な言語障害、低身長、三頭筋肥満、相対的大頭症、特徴的な顔面異形、振戦、てんかん発作を示す一卵性双生児の男性から、Xq24に28kbの母体遺伝性欠失が同定されました。この欠失にはCUL4Bのイントロン4内の近位の切断点と、3-プライムUTRの1,000bp下流の遠位の切断点が含まれていました。定量的PCR法を用いたマッピングを通じて、この欠失の正確な位置が特定されました。さらに、罹患していない母親のX不活性化パターンの研究から、X染色体の不活性化が極端に偏っていることが明らかになり、母親が健康な保因者であることと一致しています。

これらの研究は、Xq24染色体上のCUL4B遺伝子関連の異常が、X連鎖性精神発達障害の特定の表現型に寄与していることを示しています。CUL4B遺伝子の損失や変異は、正常な神経発達プロセスに重要な役割を果たしていることが推測され、この遺伝子が関与する病態の理解を深めることに貢献しています。これらの知見は、X連鎖性精神発達障害の診断や治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。

Tarpeyら（2007年）は、精神発達障害を持つ250家族におけるX染色体の系統的な変異スクリーニングを行い、遺伝的連鎖マッピングに依存せずに疾患原因の突然変異を直接探索する新しいアプローチを提供しました。このスクリーニングでは、CUL4B遺伝子における異なるタイプのバリアントが特定され、これらの変異が特定の症候群、特にCabezas型のX連鎖性症候性知的発達障害（MRXSC）の原因であることが示されました。この症候群には思春期遅延、性腺機能低下症、相対的大頭症、中等度低身長、中心性肥満、突発的攻撃性、微細意思振戦、空洞症、足指の異常などの特徴があります。

Tarpeyら（2009年）は、さらに208家族においてX染色体のコードエクソンの塩基配列を決定し、CUL4B遺伝子の5つの非再発性変異を同定しました。これらの変異は、家族内の精神発達障害と完全に関連しており、罹患していない家族では見られませんでした。

Zouら（2007年）は、Xq25にマッピングされたCUL4B遺伝子のナンセンス変異を特定しました。この変異はタンパク質のC末端ドメインを失うことで機能不全を引き起こし、タンパク質のユビキチン化に重大な影響を与えることが予測されました。ユビキチン化は細胞内経路において広範なタンパク質の機能を制御し、遺伝性疾患の多くがユビキチン化とプロテアソーム分解のエラーによって引き起こされることが知られています。

Vulto-van Silfhoutら（2015年）は、X連鎖性精神発達障害を持つ407家族においてCUL4B変異を同定しました。この研究は、CUL4B遺伝子が大脳の発達において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

これらの研究成果は、CUL4B遺伝子の変異がX連鎖性精神発達障害の原因の一つであり、特にCabezas型の症候性知的発達障害と強く関連していることを示しています。また、CUL4Bの機能不全が認知およびヒトの発達の他の側面において重要な影響を与えることも明らかになりました。これらの発見は、精神発達障害の分子遺伝学的基盤の理解を深めるとともに、将来的な治療法の開発に向けた新たな方向性を提供しています。

アレリック・バリアント（6つの選択例）：ClinVar はこちら

.0001 知的発達障害、X連鎖性、症候性、カベサス型
cul4b, arg572cys
Cabezas型のX連鎖性症候性知的発達障害（MRXSC; 300354）の家族において、Tarpeyら（2007）はCUL4B遺伝子のエクソン14に1714C-T転移があり、arg572-to-cys（R572C）のアミノ酸置換が生じていることを報告した。R572残基は進化を通して高度に保存されており、cullinドメイン内に位置し、アルギニンからシステインへの変化は非保存的置換である。この家系はCabezasら(2000)が最初に報告した家系で、2世代に6人の罹患者と4人の兄弟姉妹が保因女性を介してつながっていた。罹患者はまた、低身長、性腺機能低下症、異常歩行を有していた。

.0002 知的発達障害、X連鎖性、症候群性、カベサス型
cul4b, arg388ter
Tarpeyら(2007)は、X連鎖性の症候性知的発達障害(MRXSC; 300354)の2世代2兄妹の男性3人が発症した家系において、CUL4B遺伝子のエクソン9における1162C-T転移がarg388-to-ter(R388X)変異を引き起こしていることを報告した。

Weiら（1993）によって報告された中国人家族において、Zouら（2007）はX連鎖性精神発達障害の症候性の原因としてCUL4B遺伝子のナンセンス変異を同定した。この家系の罹患者はすべてR388X置換を有しており、Zouら(2007)はエクソン9の1564C-T遷移に起因すると述べている（異なる番号付けシステムを使用）。この変異により、C末端の触媒ドメインが完全に欠失したペプチドとなった。変異型mRNAはナンセンス媒介崩壊（NMD）によって分解された。

.0003 知的発達障害、X連鎖性、症候性、カベサス型
cul4b, ivsas6, a-g, -2
3人の兄弟がX連鎖性症候性知的発達障害（MRXSC; 300354）を持つ家族において、Tarpeyら（2007）は、CUL4Bタンパク質の早期終止につながるスプライスアクセプター部位変異：901-2A-Gを発見した。このバリアントがスプライシングに及ぼす影響を調べるため、CUL4Bエクソン6から11を増幅した。その結果、エクソン7（74 bp）は成熟転写産物から除外された。エクソン7を除去した結果、翻訳フレームシフトが起こり、7個の新規アミノ酸が組み込まれ、コドン308で早期終止した。

.0004 知的発達障害、X連鎖性、症候性、カベサス型
cul4b, ivs7ds, g-t, +1
Vitaleら（2001）によって最初に報告されたX連鎖症候群性知的発達障害のCabezas型（MRXSC; 300354）の家族の罹患者において、Londinら（2014）はCUL4B遺伝子のイントロン7におけるG-Tトランスバージョン（c.974+1G-T, NM_003588.3）を同定した。この変異はX染色体のエクソームシークエンシングによって発見され、サンガーシークエンシングによって確認されたが、家族内でこの疾患と分離し、dbSNPや1000 Genomes Projectのデータベースには存在しなかった。この変異は、イントロン7のスプライシングに異常をきたすか、あるいはスプライシングを起こさないと予測された。エクソーム配列決定により、KAISO遺伝子（ZBTB33; 300329）の3-プライムUTRにおけるT-G転座も同定され、表現型と分離したが、機能研究は遺伝子発現への有意な影響を示さなかった。Londinら（2014）は、この表現型は主にCUL4B変異に起因すると結論づけたが、KAISOバリアントが寄与している可能性があると指摘した。

.0005 知的発達障害、x連鎖性、症候性、カベサス型
cul4b, ivs15ds, g-t, +1
X連鎖性症候性知的発達障害のCabezas型（MRXSC; 300354）の家系（7家系）の罹患した2人の兄弟において、Vulto-van Silfhoutら（2015）は、CUL4B遺伝子における半接合性のGからTへの転座を同定した（c.1906 +1G-T, NM_003588.3）、エクソン15のスプライスドナー部位の破壊とエクソン15のスキップをもたらし、カリードメイン内の37残基の欠失（Gly599_His635del）をもたらした。

.0006 知的発達障害、x連鎖性、症候性、カベサス型
cul4b, pro50leu
Vulto-vanSilfhoutら（2015）は、X連鎖症候群性知的発達障害（MRXSC; 300354）のCabezas型の家系（10家系）の罹患した2人の兄弟において、CUL4B遺伝子のエクソン3におけるc.149C-T転移（c.149C-T, NM_003588.3）を同定し、その結果、核局在シグナルの近傍にpro50-to-leu（P50L）置換が生じた。HEK293細胞を用いたin vitroの機能発現アッセイでは、この変異により、CUL4Bの標的の一つであるWDR5（609012）のレベルが上昇することが示され、変異型CUL4Bの機能障害が示唆された。しかしながら、変異型タンパク質は野生型と同程度のレベルで存在し、正常な核局在を示した。

www.omim.org/entry/300304