疾患概要
常染色体優性知的発達障害-26（autosomal dominant intellectual developmental disorder-26；MRD26）は、染色体7q11に位置するKIAA0442遺伝子（別名AUTS2；607270）のヘテロ接合性の遺伝子内コピー数変異に起因するとされています。ヘテロ接合性の遺伝子内コピー数変異は、一方の染色体上の遺伝子コピー数が通常と異なる状態を指し、これによってKIAA0442遺伝子（AUTS2）の機能に影響が及び、知的発達障害を引き起こすと考えられています。AUTS2遺伝子は、神経発達において重要な役割を果たすことが知られており、その変異がMRD26の原因であるとされています。
臨床的特徴
Nagamaniら（2013年）は、AUTS2遺伝子にコピー数変異（CNV）を持つ4人の患者を報告し、発達遅滞と自閉症スペクトラム障害、小頭症、痙攣発作などの症状を観察しました。彼らの報告では、欠失や重複のタイプによって症状が異なることが示されています。
Beundersら（2015年）は、MRD26を持つ20代の男性2人を報告し、知的障害、自閉症スペクトラム障害、摂食障害、軽度の異形特徴などを観察しました。1人の患者は発話の遅れと歩行障害があり、もう1人の患者は低身長や筋緊張亢進などの症状がありました。
最後に、Beundersら（2016年）は、AUTS2遺伝子の変異に起因する知的障害症候群の患者13人を報告し、発達遅滞、知的障害、小頭症、摂食障害、心臓障害、拘縮、発作などの症状があることを確認しました。また、5プライム欠損を持つ患者は、全長転写産物のハプロ不全を持つ患者に比べて軽度の症状を示すことも分かりました。
遺伝
「常染色体優性知的発達障害26」は、その名の通り、常染色体優性の遺伝形式で伝わる知的発達障害の一つです。常染色体優性の遺伝病は、病気を引き起こす遺伝子の変異が一つの染色体上に存在するだけで症状が現れるものを指します。つまり、親のどちらか一方から変異した遺伝子を受け継ぐだけで、子に病気が現れる可能性があります。
この遺伝形式の特徴は以下のようにまとめられます。
●一つの変異した遺伝子が病気を引き起こす：常染色体優性疾患では、変異した遺伝子が一つだけあれば、症状が現れることが多いです。
●性別に依存しない伝達：常染色体疾患は、性染色体ではなく常染色体に関連しているため、男女のどちらにも等しく影響します。
●親から子への直接的な遺伝：変異した遺伝子を持つ親は、その遺伝子を子に50%の確率で伝える可能性があります。
●症状の発現のばらつき：症状の重さや発現の仕方には個人差があることが多く、同じ遺伝子変異を持っていても、症状が軽い人や重い人がいます。
分子遺伝学
2013年の研究では、Beundersらは49,684人の診断検査結果を分析しました。彼らはAUTS2遺伝子の少なくとも1つのエクソンに影響を及ぼす24の微小欠失を発見しました。また、AUTS2遺伝子座内にブレークポイントを有する1つの転座と1つの逆位も同定されました。さらに、16,784例の対照群を分析した結果、9つの欠失が見つかりましたが、これらはAUTS2エクソンを破壊するものではありませんでした。症例群と対照群のエクソン欠失の差は統計的に有意であり（p = 0.00092）、AUTS2のエクソン欠失が非常に浸透性の高い表現型をもたらす可能性が示唆されました。特に、3-プライムのAUTS2欠失を持つ患者では、表現型の異常がより顕著でした。この遺伝子領域は、ヒトの脳で発現するC末端アイソフォームをコードしており、ゼブラフィッシュ胚におけるAUTS2の抑制実験から、AUTS2が小頭症を引き起こす可能性があることが示されました。
2015年の研究では、BeundersらはMRD26を有する血縁関係のない男性2人について調査しました。彼らはAUTS2遺伝子に2つのde novo（新規に生じた）のheterozygous（異型接合）の小規模欠失を同定しました。これらの欠失は607270.0003および607270.0004として識別され、ハプロ不全をもたらすと予測されました。これらの変異はエクソーム配列決定またはアレイ解析によって発見されましたが、その機能についての研究は行われていませんでした。
疾患の別名
常染色体優性精神遅滞 26
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
