AUTS2

autism susceptibility candidate 2
KIAA0442
FBRSL2

AUTS2遺伝子は、神経発達において重要な役割を果たす遺伝子で、自閉症スペクトラム障害（ASD）や他の神経発達障害との関連が指摘されています。以下に、AUTS2遺伝子に関する主要な特徴と関連情報をまとめます。

●遺伝子の機能: AUTS2遺伝子は、神経発達における重要な過程に関与しています。特に、脳の発達や機能に影響を与えることが示唆されています。
●遺伝子発現: AUTS2タンパク質は、特に脳や神経系で発現していることが知られています。胎児期の脳や骨格筋、腎臓などでの強い発現が確認されています。
●関連疾患: AUTS2遺伝子の変異や異常は、自閉症スペクトラム障害（ASD）、知的障害、発達遅滞などの神経発達障害と関連しています。
●遺伝的変異: AUTS2遺伝子における特定の遺伝的変異は、神経系の発達障害のリスクを高めると考えられています。特に、一卵性双生児の研究では、自閉症と関連する特定の転座がAUTS2遺伝子と関連していることが示されました。
●タンパク質の特徴: AUTS2タンパク質は、1,259アミノ酸からなり、プロリンに富んだドメインや他の特定のドメインを含んでいます。これらのドメインは、遺伝子の調節やタンパク質の機能において重要な役割を果たす可能性があります。
●遺伝子のスプライシング: AUTS2遺伝子は、複数のアイソフォームを持つことが示されており、これは選択的スプライシングによるものです。これにより、さまざまな機能を持つタンパク質が生じる可能性があります。

AUTS2遺伝子は、神経発達の基本的な理解を深めるための鍵となる遺伝子であり、自閉症スペクトラム障害を含む多くの神経発達障害の原因としての研究が進んでいます。

Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 26　常染色体優性知的発達障害26 615834 AD　 3

●自閉症スペクトラムASD
複数の研究により、AUTS2遺伝子の希少な変異が自閉症と関連していることが確認されている。さらに、いくつかの研究では、AUTS2の希少変異が精神遅滞、ADHD、てんかんと同定され、アルコール摂取と遺伝的に関連していることがわかっている。

遺伝子「KIAA0442」（後に「AUTS2」と命名される）のクローニングと発現に関する研究成果をまとめたものです。以下に主要なポイントを示します。

KIAA0442のクローニング: Ishikawaら（1997）は、脳のcDNAライブラリーからKIAA0442遺伝子をクローニングしました。この遺伝子は、推定1,172アミノ酸のタンパク質をコードし、ラットのアトロフィン-1関連タンパク質（RERE）と配列相同性を持つことが判明しました。

組織での発現: RT-PCRにより、KIAA0442はすべての調べた組織で検出され、特に腎臓、卵巣、前立腺、小腸での発現が高いことが示されました。

自閉症との関連: Sultanaら（2002）は、自閉症と関連する一卵性双生児のペアにおける特定の転座を調査し、7q11.2転座にまたがる新規遺伝子「AUTS2」を同定しました。この遺伝子は、Ishikawaらによって同定されたKIAA0442と同一です。

タンパク質の特徴: 予測される1,259アミノ酸のAUTS2タンパク質は、特定のドメインとシグナルを含むことが分かっています。また、ネズミのホモログと高いアミノ酸同一性を持っています。

遺伝子発現: ノーザンブロット解析により、胎児および成体の脳で強い発現が見られ、骨格筋や腎臓でも強く発現していることが分かりました。胎児の脳では特定の脳領域で発現していました。

スプライスバリアント: SultanaらはAUTS2のいくつかのスプライスバリアントを同定しました。

変異体の特定: Beundersら（2013）は、AUTS2 mRNAの短い変異体を同定し、これが全長タンパク質より短い697アミノ酸のポリペプチドをコードすることを予測しました。

これらの研究成果は、AUTS2遺伝子が神経発達と神経障害において重要な役割を果たす可能性を示唆しており、特に自閉症スペクトラム障害の研究において重要です。

Sultanaら（2002年）のゲノム配列解析によると、KIAA0442遺伝子は約1.2メガベース（Mb）にわたって広がり、19のエキソンを含んでいることが判明しました。この分析により、KIAA0442遺伝子の詳細な構造が明らかになりました。

Gaoら（2014年）の研究では、AUTS2遺伝子がポリコーム抑制複合体（PRC1）の一部であるPRC1-AUTS2複合体の活性化機能に関与していることが明らかにされました。一般的に遺伝子抑制に関与するPRC1とは異なり、PRC1-AUTS2は転写を促進します。この複合体内でのカゼインキナーゼ2（CK2）の役割はPRC1の抑制活性を中和すること、またAUTS2によるp300のリクルートが遺伝子活性化に繋がることが生化学的研究により判明しました。さらに、クロマチン免疫沈降法によるシークエンス分析で、AUTS2がプロモーターに結合し、神経細胞の遺伝子発現を調節していることが分かりました。マウスの中枢神経系でAUTS2を標的にすると、様々な発達障害が生じました。この発見により、PRC1の活性を制御する自然なメカニズムと、エピジェネティックな調節と神経細胞の機能や疾患との関連が示されました。

AUTS2遺伝子の機能について、要点は以下の通りです。

クロマチン結合活性: AUTS2遺伝子にコードされたタンパク質は、クロマチンへの結合活性を持ちます。これにより、遺伝子発現に重要な役割を果たします。

遺伝子発現の調節: ヒストンH3のリシン4（K4）のメチル化およびヒストンH4のリシン16（K16）のアセチル化に関与し、これらは遺伝子発現の正の制御に重要です。また、RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御にも関与します。

局在化: 成長円錐体に存在し、アクチン細胞骨格と共局在することが予測されています。これは細胞の構造と機能に影響を与える可能性があります。

疾患との関連: 自閉症スペクトラム障害、知的障害、発達遅滞などの神経疾患に関与することが知られています。また、急性リンパ芽球性白血病、皮膚の老化、早期発症の男性型脱毛症、ある種の癌とも関連しています。

遺伝子の多様性: 選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする複数の転写産物が生じることが示されています。

この遺伝子は、その多様な生物学的機能と関連する疾患の範囲から、神経生物学および医学研究において重要な役割を果たすことが示唆されています。

MRD26の遺伝子内コピー数変異

分子遺伝学におけるMRD26の遺伝子内コピー数変異に関する研究について、以下のようにまとめられます。

Beundersら（2013年）は、49,684人の診断検査データを分析し、AUTS2遺伝子のエクソンに影響を与える24の微小欠失と、AUTS2遺伝子座にブレークポイントを持つ転座と逆位を1つずつ同定した。彼らはまた、12のコホートから得た16,784例の対照群を高密度カバーするアレイで解析し、AUTS2エクソンを破壊する欠失は見つからなかった。AUTS2のエクソン欠失は、浸透性の高い表現型をもたらすことが示唆され、24人のプローバンドのうち10人がMRD26に関連するイントラジェニック欠失を有していた。これらの患者では、3-プライムAUTS2欠失が顕著であり、ヒト脳で発現するC末端アイソフォームに影響を与えることが分かった。また、ゼブラフィッシュ胚におけるAUTS2の抑制実験で、AUTS2が小頭症の原因であることが示された。

一方、Nagamaniら（2013）は、AUTS2を破壊する133〜319kbのコピー数変異（CNV）を持つ4人の患者を報告した。これらの患者は発達遅滞を示し、2人は自閉症スペクトラム障害、小頭症、または正常な脳の特徴を有していた。一部の患者は大頭症、顔面異形、発育不全、側弯症、心房中隔欠損などの症状を示しており、これらの変異はde novoで発生していた。

さらに、Beundersら（2015）は、MRD26を有する2人の男性でAUTS2遺伝子に2つのde novo heterozygous small deletionを同定した。これらの変異はエクソーム配列決定またはアレイ解析により発見され、ハプロ不全をもたらすと予測されている。

知的発達障害との関連

Sultanaら(2002)による研究では、自閉的特徴とてんかんを伴う重度の知的遅滞を示す一卵性双生児が、KIAA0442遺伝子を中断するt(7;20)(q11.2;p11.2)という同じバランスの転座を有していることが明らかになりました。彼らはKIAA0442遺伝子の変異が特発性自閉症にどう関連しているかを調査しました。自閉症患者と健常者のDNA配列を比較した結果、22の二塩基多型部位が確認されましたが、自閉症に特有の変異は見つかりませんでした。2つのエクソン多型部位とKIAA0442遺伝子周辺の4つのジヌクレオチド反復マーカーを使った解析も陰性であり、この遺伝子が特発性自閉症に関与している可能性は低いと示唆されました。

一方、Kalscheuerら(2007)は、KIAA0442遺伝子の中断と7q11.2のde novo平衡転座を有する3人の無関係な知的障害患者を報告しました。これらの患者には重度の精神遅滞、視神経低形成、脳梁の薄さ、脳幹の低形成、感音性難聴などの特徴がありました。また、巨舌症、小顎症、低位耳、手指の遠位関節症、内反足、子宮下垂、後側彎症、膀胱尿管逆流、胃食道逆流などの異形特徴も観察されました。遺伝子解析の結果、3人ともKIAA0442遺伝子の破壊が確認されましたが、自閉症の特徴は見られませんでした。

最後に、Huangら(2010)は、t(6;7)(q14;q11.2)のde novo平衡転座を持ち、精神運動発達遅延と軽度から中等度の自閉症を示す4.5歳の男児を報告しました。7q11.2のブレイクポイントはAUTS2遺伝子のイントロン1内に生じ、6q14のブレイクポイントはHTR1B遺伝子の近くの遺伝子がない領域にありました。この少年は人との関わり、感情反応、傾聴と視覚反応、非言語的コミュニケーションに障害があり、上瞼ひだ、突出した低い耳、広い鼻梁、深い口唇、小顎症などの軽度の形態異常がみられました。

Greenら（2010年）の研究によると、ネアンデルタール人のゲノムのドラフト配列が初めて発表されました。この研究では、ネアンデルタール人のゲノムを、世界中の現生人類5人のゲノムと比較しました。その結果、代謝や認知機能、骨格形成に関わる遺伝子を含む、現生人類の祖先における正の選択の影響を受けた可能性のあるゲノム領域が多数特定されました。具体的には、合計212の領域が選択的スイープの影響を受けていることが同定されました。

特に注目されるのは、遺伝子AUTS2の前半部分にある293の連続したSNP（一塩基多型）位置です。この領域は、ネアンデルタール人では祖先型の対立遺伝子のみが見られました。さらに、DYRK1A、NRG3、CADPS2といった選択的スイープの領域に含まれるいくつかの遺伝子の変異は、認知能力に影響を及ぼす障害と関連していることが示されました。

Greenらは、これらの発見から、認知能力の発達に関与する複数の遺伝子が、現生人類の初期の歴史で正選択されたという仮説を立てました。また、彼らの研究は、ネアンデルタール人がサハラ以南のアフリカの現生人類よりもユーラシア大陸の現生人類と多くの遺伝子変異を共有していることを明らかにし、ネアンデルタール人から非アフリカ人の祖先への遺伝子流動がユーラシア大陸のグループが分岐する前に起きた可能性を示唆しています。

Gaoらによる2014年の研究では、AUTS2遺伝子の機能を評価するためにAuts2コンディショナルノックアウトマウスが使用されました。この研究の主要な発見は以下の通りです。

ノックアウトマウスの作成: 研究チームはCre-lox技術を用いて、AUTS2遺伝子が完全に欠損した（ホモ接合体）および部分的に欠損した（ヘテロ接合体）マウスを作製しました。

体格の影響: ヒトでのAUTS2遺伝子破壊と同様に、Auts2ノックアウトマウスでも低出生体重や低身長に関連する特徴が観察されました。ホモ接合体ノックアウトマウスでは、野生型の兄弟と比較して明らかな体格の縮小が見られ、ヘテロ接合体ノックアウトマウスでは発達初期に中間の表現型が示されました。

発達遅延: AUTS2ノックアウトマウスは、正常な感覚運動、認知、コミュニケーション（言語を含む）のマイルストーンへの到達に障害があり、これはAUTS2表現型の特徴と一致しています。

神経行動の障害: ノックアウトマウスは、直立反射や超音波発声の欠損、さらに陰性地軸運動の欠損といった神経行動の障害を示しました。

この研究は、AUTS2遺伝子が神経発達、特に感覚運動、認知、コミュニケーションの能力に重要な役割を果たしていることを示唆しています。また、AUTS2遺伝子の機能不全が自閉症スペクトラム障害や他の神経発達障害と関連している可能性があることを支持しています。

ALELIC VARIANTS ( 4 つの選択例 )：Clinvarはこちら

.0001 常染色体優性知的発達障害 26
auts2, ex3-4del
発達遅滞と異形特徴を有する2歳の女児（患者4）において（MRD26; 615834）、Beundersら（2013）は、AUTS2遺伝子のエクソン3および4を包含するインフレーム欠失を同定し、46アミノ酸の欠失をもたらした。この欠失は母系遺伝であった。患者は小頭症、眼瞼下垂、短い口蓋裂、狭い口、卵円孔開存/心房中隔欠損を有していた。患者の母親は学習障害、口唇裂、眼瞼下垂、後鼻症を有していた。

.0002 常染色体優性遺伝の知的発達障害 26
auts2, ex6-9del
知的発達障害および異形特徴を有する32歳の女性（患者9）において（MRD26；615834）、Beundersら（2013）は、AUTS2遺伝子のエクソン6～9のインフレーム欠失を同定した。この患者の父親は欠失を有しておらず、母親は検査不能であった。患者は低身長で小頭症であった。哺乳障害が報告されており、自閉的行動がみられた。異形の特徴として、過眼球症、高度にアーチした眉毛、眼瞼下垂、短くて上向きの口蓋裂、眼瞼下垂、斜視、鼻先が突出していて鼻が前方に向いている、短い上向きの口唇、狭い口があった。前弯/側弯と関節前弯/浅い掌皺も認められた。この患者は、Beundersら（2013）が報告した患者の中で最も重症であった。

.0003 常染色体優性遺伝の知的発達障害 26
AUTS2、2bp欠損、857AA
常染色体優性知的発達障害-26（MRD26；615834）を有する24歳の男性において、Beundersら（2015）は、AUTS2遺伝子のエクソン7におけるde novoのヘテロ接合性の2bp欠失（c.857_858delAA、NM_015570.2）を同定し、フレームシフトと早期終止（Lys286fs）をもたらした。この変異はエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認された。機能研究は行われなかったが、この変異はAUTS2最長転写産物のハプロ不全をもたらすと予測された。エクソーム配列決定により、ABI2遺伝子の高度に保存された残基（606442）にde novoのヘテロ接合性P408L置換も同定された。ABI2遺伝子のミスセンス変異は病原性であることは知られていないが、表現型に対する変異の付加的な影響は否定できなかった。

.0004 常染色体優性遺伝の知的発達障害 26
AUTS2, EX6DEL
常染色体優性の知的発達障害26（MRD26；615834）を有する20歳の男性において、Beundersら（2015）は、AUTS2遺伝子のエクソン6を包含するデノボヘテロ接合性の小さな遺伝子内欠失（chr7.(69,985,843_69,991,859)_(70,221,259_70,228,020)del、GRCh37）を同定した。この欠失はアレイ解析により発見された。この欠失は、より短い3-プライム転写産物に影響を与えることなく、全長転写産物のフレームシフトを引き起こすと予測され、ハプロ不全と一致した。機能研究は行われなかった。

www.omim.org/entry/607270