疾患概要
この遺伝的変異により、中鎖脂肪酸が適切に分解されず、体内に蓄積することになります。これがエネルギー代謝の異常を引き起こし、低血糖症や肝臓障害などの症状を引き起こす原因となります。MCAD欠損症は、脂肪酸酸化障害の中でも最も一般的な形態の一つであり、新生児スクリーニングプログラムを通じて早期に診断されることが多いです。
治療としては、長時間の断食を避けることや、低脂肪・高炭水化物食の摂取が推奨されます。また、症状が重篤な場合には迅速な医療介入が必要です。この病気は自己管理と定期的な医療フォローアップによって管理することができます。
中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの遺伝性欠損症は、以下の特徴を持つ疾患です。
長時間の絶食に対する不耐性、低血糖性昏睡の再発（中鎖ジカルボン酸尿を伴う）、ケトジェネシスの障害、血漿および組織カルニチン濃度の低下。この疾患は特に若年者にとって重篤で、致死的な場合もあります（Matsubara et al., 1986 参照）。
MCAD欠乏症は、特に絶食状態時に体内で特定の脂肪をエネルギーに変換できなくなる疾患です。
この病気の症状は通常、乳児期または幼児期に現れ、嘔吐、エネルギー不足（無気力）、低血糖などが見られます。まれに、この疾患は幼少期には診断されず、成人期までわかりません。MCAD欠乏症の患者は、発作、呼吸困難、肝臓障害、脳障害、昏睡、突然死などの重大な合併症を引き起こす危険性があります。
MCAD欠乏症に関連する問題は、絶食状態やウイルス感染などの病気によって引き起こされることがあります。この疾患は、水疱瘡やインフルエンザなどのウイルス感染から回復したように見える子供に発症する、重大な疾患であるライ症候群と混同されることがあります。Reye症候群の多くの症例は、これらのウイルス感染時にアスピリンを使用したことと関連しています。
疾患の別名
MCAD deficiency
MCADD
MCADH deficiency
Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency
臨床的特徴
Gregersenら（1976）: 原因不明の嗜眠と意識障害のエピソード、C6-C10ジカルボン酸尿症を呈した患者におけるMCADH欠損症を初めて報告。
Naylorら（1978）: 思春期早期の姉妹で、間欠的な低血糖、嗜眠、昏睡、肝臓の末梢小葉脂肪変化を研究。
Colleら（1983）とRheadら（1983）: 「Reye症候群」と低血糖のエピソードを持つ小児の症例を報告し、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠損が原因であると示唆。
フィンランドの家族: Rasanenら（1971）が肝脂肪症を報告し、Similaら（1984）が非ケトン性C6-C10-ジカルボン酸尿症に一致した変化を示した。
Stanleyら（1983）: 絶食に関連するReye症候群に類似した病気のエピソードを報告し、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠損を証明。
Roeら（1986）: 乳児突然死症候群とReye症候群の2つの乳児死亡を経験した家系でMCAD欠損を同定。
松原ら（1986）: MCADH欠損症の24例を報告し、Taubmanら（1987）はReye症候群と診断された脳症で死亡した女児でMCADH欠損症を診断。
これらの研究は、MCADDの臨床的特徴の多様性と、特に低血糖やReye症候群に関連した症状の存在を強調しています。
生化学的特徴
AmendtとRhead(1985)は、Gregersenら(1976)が報告した最初の患者と他の7人の患者を調査し、生化学的な異質性を認めませんでした。これらの患者は、直鎖C6-C10-ω-ジカルボン酸の尿中排泄量が増加していることが確認されました。これらの物質は、MCADH欠損によって生じるミトコンドリアのβ酸化の欠陥によって生成されます。
また、Onkenhoutら(2001)は、MCAD、多鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（MADD）、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（VLCADD）を持つ患者の死後に採取した肝臓、骨格筋、心臓の脂肪酸組成を測定しました。彼らは、多価不飽和脂肪酸の増加がトリグリセリド画分にのみ認められることを発見しました。これらの結果は、これらの疾患において蓄積する不飽和脂肪酸酸化の中間体が中性グリセロ脂質にエステル化され、小胞体に輸送されることを示唆しています。
これらの生化学的特徴は、MCAD欠損症およびその他の関連する脂肪酸酸化障害の診断に重要な情報を提供します。特に、突然死した患者におけるミトコンドリア脂肪酸酸化欠損の検出には、死後組織の総脂質の脂肪酸分析が有用なツールとなり得ます。
遺伝
したがって、このような遺伝子を持つ両親から生まれた子どもが疾患を発症する確率は、両親それぞれから変異した遺伝子のコピーを受け継ぐ場合に限られます。その確率は通常、各妊娠で25%です（両親の両方がキャリアの場合）。このような遺伝のパターンは、多くの遺伝性代謝疾患や他の種類の遺伝病に見られます。
頻度
米国における中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（MCAD）欠損症の推定発症率は約17,000人に1人です。この疾患は特に北ヨーロッパ系の人々に多く見られる傾向があり、特定の民族集団においてより高い発症率を示します。
MCAD欠損症は、脂肪酸の代謝障害の一種で、遺伝的に決定される代謝疾患です。この疾患は常染色体劣性の遺伝パターンを持ち、両親から変異遺伝子のコピーを受け継ぐことによって発症します。MCAD酵素が不足または機能しないため、体は中鎖脂肪酸を効率的にエネルギーに変換することができなくなります。これにより、特に長時間の絶食時に低血糖症や脂肪酸代謝産物の蓄積などの問題が発生する可能性があります。
新生児スクリーニングプログラムにより、この疾患は出生後早期に診断されることが多く、適切な管理と治療により重篤な健康問題を防ぐことが可能です。しかし、未診断の場合、MCAD欠損症は重篤な代謝危機を引き起こし、時には生命を脅かすこともあります。そのため、新生児スクリーニングの重要性が強調されます。
原因
ACADM遺伝子に変異が生じると、MCAD酵素が適切に機能しなくなり、細胞内での中鎖脂肪酸の分解が妨げられます。この酵素が不足すると、中鎖脂肪酸は適切に代謝されず、体はこれらの脂肪をエネルギーに変換できません。その結果、無気力や低血糖などの症状が引き起こされ、中鎖脂肪酸やその部分的に代謝された脂肪酸が組織に蓄積し、特に肝臓や脳を損傷する可能性があります。これらの異常な蓄積はMCAD欠乏症の他の徴候や症状を引き起こし、未治療の場合は重篤な健康問題につながる可能性があります。
診断
Rinaldoら（1988）: 安定同位体希釈法による尿中ヘキサノイルグリシンとフェニルプロピオニルグリシンの測定が、MCADDの迅速かつ信頼性の高い診断法として見出された。
Bennettら（1990）: 新生児期のMCADD検出に有用な尿中代謝物を同定。
Santerら（1990）: 電子顕微鏡によるミトコンドリア異常がReye症候群の除外と脂肪酸酸化障害の示唆に役立つことを示唆。
Van Hoveら（1993）: 血液中のアシルカルニチン分析がMCADDの確実な診断法であることを示し、タンデム質量分析が迅速かつ正確な測定に便利であることを確認。
Iafollaら（1994）: MCADDが新生児スクリーニングの基準を満たすことを示唆。
Ziadehら（1995）: タンデム質量分析を用いた新生児スクリーニングプログラムでMCADDの発見を報告。
Claytonら（1998）: 乾燥血液スポットからのブチル化カルニチン種のエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析（ESI-MS/MS）技術がMCADD診断に有効であることを示し、新生児スクリーニングプログラムへの適用を提案。
これらの研究は、MCADDの診断方法の進歩と、新生児スクリーニングによる早期発見の重要性を強調しています。
臨床管理
Roeら(1986)の報告では、L-カルニチンの早期治療がMCAD欠損症の生存者にとって重要であることが示されました。カルニチンは脂肪酸のミトコンドリアへの輸送に関与するため、その補充が疾患の管理に役立つ可能性があります。
一方で、Treemら(1989)はカルニチンの補充が効果がないことを示唆しました。彼らは、絶食の回避と経口摂取が中断された場合の迅速なグルコース補給が治療の主要なアプローチであると強調しています。これは、MCAD欠損症の患者が飢餓状態になると代謝異常が悪化するため、適切な栄養摂取と緊急時のグルコース供給が重要であることを示しています。
さらに、授乳がMCAD欠損症の予防になる可能性があるという見解もあります。母乳に含まれる特定の栄養素が新生児の代謝に有益である可能性があるためです。
これらの報告は、MCAD欠損症の管理において、患者ごとに個別化されたアプローチが重要であることを示しています。治療計画を立てる際には、医師や専門家との密接な連携が必要です。
分子遺伝学
MCAD欠損症に関する分子遺伝学の研究から得られた情報を要約します。
Matsubaraら（1990）は、MCAD欠損症患者9人において、成熟蛋白質にK304E（lys304からgluへの置換）をもたらす985A-G転移を発見しました。これらの患者は血縁関係がなく、この異常が白人患者に多く見られることを示唆しています。健康な白人20人と健康な日本人6人にはこの変化は見られませんでした。また、この変異はMCAD対立遺伝子の多くに関与していることも報告されました。
Andresenら（1997）は、MCAD欠損症の52家族において、G985以外の14の既知の変異と7つの未知の非G985変異の頻度を調査しました。その結果、G985以外の変異は優勢ではないことが示されました。疾患の原因となる変異が同定された14家族において、遺伝子型と症状の相関は単純ではないことが示されました。
Zschockeら（2001）は、軽度のMCAD欠損症患者4人の分子欠損を特徴づけました。これらの患者は新生児スクリーニングでMCAD欠損症を示すアシルカルニチンプロファイルの異常が見つかりました。彼らはACADM遺伝子の異なる変異によって引き起こされる酵素欠損状態のスペクトラムがある可能性を指摘しました。
Tajimaら（2016）は、31人の日本人MCAD欠損症患者と7人の日本人MCAD欠損症保因者の研究を行い、ACADM遺伝子の塩基配列を解析しました。最も多く見られた変異は4bp欠失（c.449_452delCTGA; 607008.0016）で、他にR17H、G362E、R53C、R281Sの変異も多く見られました。
これらの研究から、MCAD欠損症はACADM遺伝子のさまざまな変異によって引き起こされ、症状と遺伝子型の相関は複雑であることが示されています。
遺伝子型と表現型の関係
Gregersenら（2001）は、VLCAD（Very Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase）、MCAD（Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase）、SCAD（Short-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase）の遺伝子型と表現型の関係を概説しました。彼らは、これらの遺伝子の変異が疾患を引き起こす方法と、変異がミトコンドリア蛋白質品質管理システム、特に分子シャペロンと細胞内プロテアーゼの調節に与える影響を論じました。また、これらの単遺伝子疾患に影響を与える変異が他の遺伝子の変異によって修飾される可能性があり、そのためにさらなる遺伝的変異のプロファイル解析が必要であると指摘しています。チップ技術などの突然変異検出システムの発展が、このような解析を実現可能にしていると述べています。
集団遺伝学
英国の前向き臨床研究（PollittとLeonard, 1998）:
1994年から1996年の間に54家族62症例が報告された。
最小発生率は10万人に4.5人で、ほとんどの患者は生後3ヵ月以降に急性症状を示した。
この研究は、全国的な新生児スクリーニングプログラムの重要性を強調しています。
アメリカの前向きスクリーニング研究（Andresenら, 2001）:
新生児930,078人の血液スポットを用いた。
MCAD欠損症の頻度は15,001人に1人であった。
MS/MSに基づくスクリーニング方法が効果的であることが示された。
保因者の頻度は一般集団で500人に1人であった。
地域による変異の頻度差（Lealら, 2014）:
43の研究に基づくメタ回帰分析。
変異ホモ接合体の割合は西ヨーロッパで最も高く、アジアと中東では確認されなかった。
北ヨーロッパにおける創始者効果と一致している。
これらの研究は、MCAD欠損症の地理的分布に関する貴重な情報を提供し、特に西ヨーロッパ地域での発生率が高いことを示しています。これらの知見は、新生児スクリーニングの重要性と、特定の地域での保因者スクリーニングの必要性を強調しています。また、地域による遺伝子変異の分布の違いも示されており、これは地理的な遺伝的背景や創始者効果の影響を反映している可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
