疾患概要
最も重篤な型は、出生前や乳児期早期に現れる傾向があり、骨を弱く軟らかくしてくる病に似た骨格異常を引き起こします。罹患児は手足が短く、胸の形が異常で、頭蓋骨が柔らかいことが特徴です。乳幼児期の合併症には、哺乳困難、体重増加不全、呼吸障害、高カルシウム血症、嘔吐、腎臓障害などがあり、これらは生命に関わることもあります。
小児期や成人期に発症する低ホスファターゼ症は、乳幼児期に発症するものよりも一般的には軽症です。小児においては乳歯の早期喪失が初期症状の一つで、低身長、足の変形、手足関節の肥大、頭蓋骨の異常形状などが見られることがあります。成人型では、骨軟化症（骨の軟化）が特徴で、足や大腿の骨折、慢性的な疼痛、早期の永久歯の喪失、関節痛や炎症のリスクが高まることがあります。
最も軽度な症例は「歯性低リン酸血症」と呼ばれ、主に歯に影響を与えます。この疾患では、歯の発育異常や早期喪失が主な症状ですが、他の低ホスファターゼ症に見られる骨格異常は一般的には見られません。
臨床的特徴
父と2人の息子が低ホスファターゼ症を発症。父方の祖母にも発症の可能性があるが、父方の妻や健康な子供たちにはヘテロ接合の証拠は見られなかった。
臨床的特徴には、早期の歯の喪失、くる病、頭蓋骨X線写真での「殴られた銅」のような外観が含まれる。
Danovitchら（1968）の報告：
低ホスファターゼ症の家族における優性遺伝の可能性を示唆。
3人姉妹の娘とその母親が低い血清アルカリホスファターゼと高い尿中ホスホエタノールアミンを有していた。
Jardonら（1970）の報告：
50歳まで無症状だった女性が、大腿骨近位部の仮骨折と傍脊椎靭帯の石灰化を経験。
Bixlerら（1974）の報告：
3世代にわたる低ホスファターゼ症患者の観察。
Bixler（1976）は常染色体優性遺伝の証拠を提供。
Whyteら（1979, 1982, 1985）の報告：
男性の発症率が低い家系の観察。
培養皮膚線維芽細胞でのアルカリホスファターゼの低下を示すことにより、疾患が骨に限定されないことを確認。
低ホスファターゼ症のすべての臨床型でピリドキサール-5-プライム-リン酸の循環濃度が上昇していることを確認。
Macfarlaneら（1992）の報告：
2人の姉妹間での低ホスファターゼ症の重症度の違いに注目。
Huら（2000）の報告：
テキサス州の4世代にわたる家系で常染色体優性低ホスファターゼ症が観察されました。
6歳の女児とその双子の兄弟はエナメル質低形成を示し、3.5歳で前歯を早期に喪失しました。
歯牙の組織学的検査では、歯根表面のセメント質の完全な欠如が見られました。
X線検査では、虫食い状の骨の放射線透過斑が後頭部に見られ、下顎の犬歯と第一大臼歯の歯髄室が拡大していました。
血清のピリドキサール5-プライムリン酸（PLP）と尿中のホスホエタノールアミン（PEA）のレベルが異常に高く、低ホスファターゼ症と確定診断されました。
Lia-Baldiniら（2001）の報告：
15ヵ月の女児が小児低ホスファターゼ症を示唆する表現型を持っていました。
この女児の父親は、フッ素入りの水で育てられたにもかかわらず、3歳代にむし歯を再発しました。
父方の叔母は新生児低リン血症で生後7日で死亡し、レントゲン写真では肋骨と頭蓋骨のミネラル化が不十分でした。
UngerらとMoravaら（2002）の報告：
頭蓋裂形成不全と続発性低ホスファターゼ症の患者3例の報告。
これらの研究は、低ホスファターゼ症が多様な臨床的表現を持つこと、家族内での遺伝的な傾向が見られること、また優性遺伝の可能性があることを示しています。特に、成人期に発症する場合は症状が軽度であることが多く、また幼児期に発症するとより重篤な症状が見られることが指摘されています。低ホスファターゼ症の診断は、特に乳歯の早期喪失などの初期症状に基づいて行われることが多いです。
重要なのは、低ホスファターゼ症においては、通常骨軟化症に有効なビタミンD療法が効果を示さず、場合によっては腎障害を伴う異常な高カルシウム血症を引き起こす可能性があるという点です。また、Whyteらの研究は、低ホスファターゼ症におけるピリドキサール-5-プライム-リン酸の循環濃度の上昇が、組織非特異的アルカリホスファターゼがビタミンB6の代謝に関与していることを示唆しています。
胎内の症状
胎内症状に関する低ホスファターゼ症の研究は、この疾患が胎児期にも影響を及ぼす可能性があることを示しています。
Mooreら（1999）の研究：
2つの家系において、常染色体優性遺伝と思われる軽度の低ホスファターゼ症が報告されました。
超音波検査により、重度の長管骨湾曲を有する罹患胎児4例が検出されました。
これらの骨格の欠損は乳児期や幼児期に自然に改善される傾向があり、予後が良好であることが指摘されました。
1家系ではALPL遺伝子の変異（171760.0009）が特定されました。
Pauliら（1999）の研究：
出生前の非常に重度の骨異形成を示す所見がありながら、その後良性の経過をたどった低ホスファターゼ症の症例が報告されました。
分娩前にすでに改善が見られた妊娠後期の超音波検査結果が示されました。
子宮内骨角化または反り返りを呈する疾患のリストに、自然に改善する低ホスファタージアを加えるべきであると強調されました。
これらの研究は、低ホスファターゼ症が胎児期に発症する可能性があり、重度の骨格異常が見られることがあるものの、時には自然に改善する可能性があることを示しています。この情報は、低ホスファターゼ症の診断と予後の予測において重要です。また、胎児期の超音波検査による異常所見が必ずしも重篤な結果を意味するわけではないことを示唆しています。
遺伝
常染色体劣性遺伝：
劣性遺伝では、個体が疾患を発症するには、両方の親から疾患関連遺伝子の変異コピーを受け継ぐ必要があります。
そのため、患者の両親は通常、変異遺伝子の1つのコピーを持っていますが、ほとんどの場合、彼ら自身は症状を示しません。これは彼らが変異遺伝子の「保因者」と呼ばれることがある理由です。
重症型低ホスファターゼ症は、この劣性遺伝のパターンに従うことが多いです。
常染色体優性遺伝：
優性遺伝では、疾患を引き起こすためには、変異した遺伝子のコピーが1つだけあれば十分です。
このパターンでは、変異遺伝子を持つ親から子への伝達が一般的です。つまり、変異遺伝子を持つ親は、通常、疾患の症状を示します。
軽度の低ホスファターゼ症は、この優性遺伝のパターンに従うことがあります。
頻度
低ホスファターゼ症は、世界中のさまざまな人種で報告されていますが、特に白人に多いとされています。カナダのマニトバ州に住むメノナイトの集団では、この疾患が特に高い頻度で報告されており、2,500人に1人の割合で重度の症状を持つ乳児が生まれています。
この集団内での高頻度は、遺伝的要因や集団内結婚などの影響による可能性があります。低ホスファターゼ症の遺伝的な特性としては、主に常染色体劣性遺伝または常染色体優性遺伝のパターンが見られます。
低ホスファターゼ症の症状や重症度は、遺伝的変異の種類や体内の酵素活性のレベルに大きく依存します。そのため、同じ家族内でも症状の重症度が異なることがあります。適切な診断と治療は、症状の管理と合併症の予防において非常に重要です。
原因
TNSALPの役割: TNSALPは、骨格や歯の無機化に不可欠な酵素であり、正常な骨の成長と歯の形成に重要な役割を果たします。この酵素は特に、無機ピロリン酸（PPi）などの物質の代謝に関与しており、これらの物質が適切に処理されることで、カルシウムやリンなどのミネラルが骨や歯の組織に効果的に沈着することが可能になります。
ALPL遺伝子の変異: ALPL遺伝子に変異が生じると、異常なバージョンのTNSALPが産生され、この酵素の活性が低下または完全に失われます。この活性の低下または喪失は、骨や歯のミネラル化プロセスに重大な影響を及ぼし、これらの組織の正常な成長と発達を妨げます。
PPiの蓄積: TNSALPの活性が不足すると、PPiなどの物質が体内に異常に蓄積します。PPiは、カルシウムとリンの結合を阻害する役割を持ち、その蓄積は骨や歯のミネラル化を妨げることになります。これが、低ホスファターゼ症の患者に見られる骨や歯のミネラル化の欠陥の根底にあると考えられています。
症状の重症度: ALPL遺伝子の突然変異がTNSALPの活性を完全に消失させる場合、通常は重症の低ホスファターゼ症を引き起こします。これに対して、TNSALPの活性を低下させるが完全には消失させない変異は、比較的軽度の低ホスファターゼ症を引き起こすことが多いです。
以上のように、ALPL遺伝子の変異はTNSALPの活性に影響を与え、これが低ホスファターゼ症の発症に直結しています。この病態の理解は、診断、治療戦略の開発、および患者の管理において重要です。
治療・臨床管理
Whyteら（2007年）の研究：
中足骨ストレス骨折（MTSF）と大腿骨近位部の自然骨折を起こした中年女性の事例。
患者はALPLミスセンス変異（D378V）を持ち、低ホスファターゼ症と診断された。
テリパラチド（TPTD）治療が開始され、6週間で骨折痛の改善が見られ、4ヵ月後には痛みが消失した。
X線写真により、骨折部位の修復が2～4ヵ月後に確認された。
TPTD治療により、低リン酸血症と高リン酸血症が改善し、骨リモデリングの生化学的マーカーが増加した。
Kishnaniら（2021年）の研究：
小児または成人低リン血症の青年および成人19人を対象としたアスホターゼ・アルファの第2相有効性・安全性試験。
治療により無機リン酸（PPi）およびPLP濃度が正常化した。
6分間歩行試験の予測歩行距離が常染色体劣性遺伝病の患者では正常値以下から正常値へと改善し、常染色体優性遺伝病の患者では正常範囲内にとどまった。
疼痛スコアも劣性群、優性群ともに改善した。
これらの研究は、低ホスファターゼ症における新しい治療法の有効性を示しています。特にテリパラチド治療は、骨折の治癒を促進し、疼痛を軽減する効果があることが示されました。また、アスホターゼ・アルファ治療は、生化学的指標を改善し、運動機能や疼痛スコアに好影響を与える可能性があることが示されています。これらの治療法は、低ホスファターゼ症の管理において重要な選択肢となり得ます。
分子遺伝学
Mornet (1999): 成人低ホスファターゼ症の2つの大家族を調査し、1家系では低リンパチア症が優性遺伝し、ALPL遺伝子のミスセンス変異によるものであることを発見しました。もう1家系では、低リンパチア症は劣性遺伝し、ALPL遺伝子のミスセンス変異とスプライシング変異の複合ヘテロ接合が原因であることが明らかになりました。
Huら (2000): テキサス州の4世代にわたる家族で常染色体優性低リンパチア症を調査し、ALPL遺伝子のヘテロ接合ミスセンス変異（171760.0015）を同定しました。これは、この遺伝子の変異が優性形質として表現されることを示しています。
Lia-Baldiniら (2001): 15ヶ月の女児とその父親で、小児低リンパ腫症と歯牙低リンパ腫症をそれぞれ示す表現型を持ち、ALPL遺伝子のミスセンス変異(171760.0021)のヘテロ接合が同定されました。
Herasseら (2003): 歯牙低ホスファターゼ症の母子で、血清アルカリホスファターゼが低く、骨折を認めない症例において、ALPL遺伝子のミスセンス変異(171760.0018)のヘテロ接合が同定されました。
これらの研究は、ALPL遺伝子のミスセンス変異が低ホスファターゼ症の発症に重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの変異は家族内で異なる表現型を示す可能性があり、遺伝的な多様性を反映しています。これらの発見は、低ホスファターゼ症の診断、治療、および遺伝カウンセリングにおいて重要な意味を持ちます。
遺伝子型と表現型の関係
研究では、常染色体劣性遺伝の疾患を持つ30人の患者と、常染色体優性遺伝の疾患を持つ14人の患者が比較されました。
症状の発現年齢：
劣性遺伝疾患患者では症状発現の中央値が1歳（範囲は0〜4歳）。
優性遺伝疾患患者では症状発現の中央値が4歳（範囲は0〜36歳）。
臨床的な指標：
ベースラインの無機リン酸(PPi)およびピリドキサール5-プライムリン酸(PLP)濃度は、劣性疾患患者で優性疾患患者と比較して有意に高かった。
共通の症状：
両群とも骨痛、歩行異常、骨折をかなりの割合で経験。
遺伝子型による症状の違い：
劣性疾患患者では、頭部や胸部の異常、四肢の反り、歩行遅延がより多く観察された。
優性遺伝疾患患者では、骨折の発生がより多かった。
この研究は、遺伝子型が疾患の表現型にどのように影響を及ぼすかを示す貴重な事例であり、低ホスファターゼ症の患者の診断と治療において重要な情報を提供しています。特に、劣性遺伝と優性遺伝の疾患では、発症の年齢や症状の種類に違いがあることが明らかにされています。
疾患の別名
Phosphoethanolaminuria ホスホエタノ−ルアミン尿症
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
