疾患概要
遺伝的原因: GSD3は、染色体1p21上のAGL遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって発症します。この遺伝子はグリコーゲン分解酵素をコードしており、その変異は遺伝的な代謝異常を引き起こします。
酵素欠損による影響: AGL遺伝子の変異は、外鎖の短い異常なグリコーゲンの蓄積を伴うグリコーゲン分解酵素の欠損に起因します。これにより、体内に正常なグリコーゲンが分解されずに蓄積され、様々な症状を引き起こします。
臨床的なサブタイプ: GSD3は主に2つのサブタイプに分かれます。
GSD3a: 患者の大部分は、肝臓と筋肉の両方で酵素欠損を示します。
GSD3b: 約15%の患者は、肝臓のみで酵素欠損を示します。
IIIc型とIIId型: まれに、グルコシダーゼとトランスフェラーゼの2つの脱分離活性のうち1つだけを欠損することがあり、それぞれIIIc型とIIId型になります。
臨床症状: 乳児期または幼児期に肝腫大、低血糖、成長障害が見られます。IIIa型では、筋力低下は小児期には軽微ですが、成人になるとより重篤になり、心筋症を発症する患者もいます。
研究: Lucchiariら(2007)によるGSD IIIに関する概説は、この疾患の包括的な理解に寄与しています。
GSD3の治療と管理は、症状の重症度と患者の個々の状況に基づいて行われ、栄養療法、運動、および症状の管理が含まれます。患者とその家族に対する遺伝カウンセリングも重要な役割を果たします。
疾患の原因：
GSDIIIは、グリコーゲンと呼ばれる複合糖質が体内の細胞に異常に蓄積することによって引き起こされる遺伝性疾患です。
蓄積したグリコーゲンは構造的に異常で、特に肝臓や筋肉の機能を障害します。
臨床的特徴：
乳幼児期から低血糖、高脂血症、血中肝酵素値の上昇が見られることがあります。
年齢とともに肝臓が肥大し、慢性肝疾患や肝不全を発症することもあります。
成長の遅れや低身長、および肝臓に良性の腺腫が形成されることがあります。
筋障害：
GSDIIIa型の患者は、後年に筋力低下（ミオパチー）を起こすことがあります。
筋障害は心筋と骨格筋の両方に影響を及ぼす可能性があり、症状は患者によって異なります。
ミオパチーは成人期初期から中期にかけて重症化することがあります。
心筋症の発症は一部の患者に限られ、通常は心不全を引き起こすことはありません。
GSDIIIの管理と治療は、症状に応じて個別に行われます。低血糖の予防、肝臓および筋障害の監視、適切な栄養管理が重要です。心臓と筋肉の機能を維持するための継続的な評価と介入が必要です。また、定期的な医療的フォローアップが推奨されます。
臨床的特徴
筋力低下と消耗: Brunbergら(1971)は成人患者におけるびまん性の筋力低下と消耗を報告しました。DiMauroら(1979)も、成人発症の緩徐進行性筋力低下を伴う患者を報告し、デブランチャー欠乏性ミオパチーの鑑別診断の重要性を指摘しました。
肝疾患: Fellowsら(1983)は、肝腫大を示した成人患者の症例を報告しました。
心臓病変: Mosesら(1989)は、心臓病変の不顕性証拠を示す患者について報告しました。これには心電図での心室肥大や心エコー検査での異常所見が含まれます。
筋症状の発症パターン: 桃井ら(1992)は、筋力低下と肝障害が小児期に発症する患者群や、成人期に筋力低下が発症する患者群を検討しました。
乳児期の追跡調査: Colemanら(1992)は、乳児期から追跡調査した患者の症例を報告し、血清酵素活性の変化や肝硬変の可能性について述べています。
肝硬変: Markowitzら（1993）は、肝硬変に続発する静脈瘤出血を示した白人男性患者の症例を報告しました。
成人患者の症状: Talenteら（1994）は、成人患者におけるクレアチンキナーゼ活性の上昇や心筋症の存在を報告しました。
イタリア人患者の分子生物学的解析: Hadjigeorgiouら(1999)は、肝腫大の病歴があり、後にミオパチーを発症したイタリア人成人患者を報告しました。
顔面の特徴: Clearyら（2002年）は、GSD III患者に共通する一貫した顔面の特徴を同定しました。中顔面低形成: 中顔面部が発達不足であるため、顔の中心部が平坦に見えることがあります。
陥凹した鼻梁: 鼻の梁がへこんで見え、特徴的な顔貌を形成します。
幅広く上向いた鼻先: 鼻先が広く、上向きになっていることが特徴です。
不明瞭な鼻柱: 鼻柱がはっきりしない、または目立たないことがあります。
薄い朱色の境界を持つ弓状の口唇: 口唇が弓状で、薄い朱色の境界を持つことが特徴です。
目が深く据わっている: 若年者において、目が深くくぼんで見えることがあります。
これらの特徴は、GSD III患者において共通して見られる顔面の特徴として同定されています。これらの特徴は、GSD IIIの診断の際に考慮される重要な臨床的指標となり得ます。また、これらの特徴は疾患の進行に伴って変化することもあります。
多彩な症状: Schoserら(2008)は、心筋症や進行性近位四肢ミオパチーを呈する家族の症例を報告しました。
IIIc型GSD: Aoyamaら（2009）は、孤立性グルコシダーゼ欠損症であるIIIc型GSDの14歳のトルコ人女児の症例を報告しました。
これらの報告は、GSD IIIの臨床的特徴が非常に多様であり、患者の年齢や病態によって異なることを示しています。この疾患の適切な診断と治療には、これらの多様な臨床的特徴を考慮することが不可欠です。
臨床的多様性
Ebermannら（2008年）による研究は、特定の臨床的変異に関する興味深いケースを提示しています。この研究では、エジプト人の近親者の間に生まれた家族における特定の遺伝的疾患の組み合わせを調査しました。以下は、この研究の主要なポイントです：
患者の臨床的特徴：
11歳の男児は、低身長、痛みを伴わない骨折、打撲、切り傷の頻発、肝酵素上昇による肝腫大、角膜潰瘍、軽度の筋緊張低下などの症状を示しました。
生後22ヵ月の妹は、低身長、肝腫大、肝酵素上昇、低緊張症の症状がありました。
いとこは肝不全で8歳で死亡していました。
遺伝子解析の結果：
MPV17遺伝子の変異が除外された後、Ebermannらはゲノムワイド連鎖解析と遺伝子配列決定を行いました。
男児はグリコーゲン貯蔵病III型（GSDIII）と一致するAGL遺伝子のホモ接合体変異と、先天性疼痛不感症（CIPA；243000）と一致するSCN9A遺伝子のホモ接合体変異を持っていました。
妹はAGL変異とGSDIIIのみを持っていました。
研究の意義：
この研究は、近親婚がホモ接合遺伝子型や劣性疾患のリスクを増加させること、また遺伝カウンセリングを複雑にする可能性があることを強調しています。
この研究は、異なる遺伝性疾患が同時に存在する場合における複雑な臨床像を示しています。特に、近親間の結婚が行われる集団では、複数の劣性遺伝性疾患が同時に発症する可能性が高まるため、遺伝カウンセリングと診断がより重要になります。
生化学的特徴
Rosenfeldら（1976年）の研究:
ソビエト連邦のGSD III患者5人について報告されました。
一晩の絶食後に低血糖を起こすことが観察されました。
患者の肝グリコーゲンは増加し、肝臓におけるAGL（アミノ酸グリコーゲンリアーゼ）活性は完全に消失していました。
2人の患者では肝臓ホスホリラーゼ活性が低下し、もう1人の患者ではグルコース-6-ホスファターゼ活性が低下していました。
Chenら（1987年）のイムノブロット研究:
GSD III患者の肝臓と筋肉ではグリコーゲン分解酵素が存在しないことが確認されました。
他のタイプのグリコーゲン貯蔵病患者の肝臓と筋肉からは交差反応物質が検出されましたが、GSD III患者ではこの酵素の欠損が特異的であることが示されました。
これらの研究は、GSD IIIの診断と理解において重要な情報を提供しています。特に肝臓と筋肉における酵素活性の測定は、GSD IIIの特徴的な生化学的指標となります。肝臓や筋肉の生検、血液検査、分子遺伝学的な分析などが、GSD IIIの診断と治療計画の策定に役立つ重要な手段です。
遺伝
遺伝子のコピー: 疾患を発症するためには、個体が両親から受け継いだ特定の遺伝子の両方のコピーに変異がある必要があります。つまり、両親からそれぞれ変異を持った遺伝子の一つずつを受け継ぐ必要があります。
健康な運搬者: 両親は通常、変異を持つ「運搬者」として知られていますが、自身は症状を示さないことが一般的です。これは、健康な遺伝子のコピーが疾患を発症させる変異を「カバー」しているためです。
子供への遺伝リスク: 両親がともに運搬者の場合、彼らの子供が疾患を発症するリスクは各妊娠につき25%です（子供が変異遺伝子のコピーを両親からそれぞれ受け継ぐ確率）。
遺伝カウンセリングの重要性: 常染色体劣性疾患の家族歴がある場合、遺伝カウンセリングは、家族計画とリスク評価において重要な役割を果たします。
GSD IIIのような常染色体劣性疾患では、変異を持つ運搬者が症状を示さないため、家族歴が明らかでない限り、疾患の存在が見過ごされることがあります。そのため、正確な診断と早期介入が重要です。
頻度
GSD IIIにはいくつかの異なる型があり、その中で最も一般的なのがGSD IIIa型です。GSD IIIa型は全GSD III症例の約85％を占め、肝臓と筋肉の両方に影響を与えます。一方、GSD IIIb型は全症例の約15％を占め、主に肝臓に影響を及ぼします。
GSD IIIc型およびIIId型は非常にまれで、それらの徴候および症状は十分に定義されていません。これらの型が疑われる罹患者はごく少数であり、詳細な症例報告や研究が限られています。
グリコーゲン貯蔵病III（GSD III）の日本における正確な発症率や頻度についての詳細な統計は一般には公開されていない場合が多いです。GSD IIIは希少な遺伝性代謝疾患であり、全世界的に見ても比較的まれです。
しかしながら、日本でもGSD IIIの症例報告が存在し、日本人患者に特有のAGL遺伝子の変異が同定されています。例えば、Okuboら(2000)の研究では、7家系8人の日本人GSD IIIa患者において、6つの新規変異を含む7つの異なるAGL遺伝子の変異が同定されました。これは日本人集団におけるGSD IIIの遺伝的多様性を示唆しています。
日本におけるGSD IIIの正確な発症率を把握するためには、より広範な疫学調査や国家レベルでのデータ収集が必要です。また、GSD IIIは臨床的に他の代謝疾患や遺伝性筋疾患と類似しているため、診断が遅れることや見過ごされることもあるため、実際の発症率は報告されている数値よりも高い可能性があります。遺伝的検査と臨床的評価を通じての正確な診断が、疾患の理解と管理に不可欠です。
原因
AGL遺伝子の役割：
AGL遺伝子は、グリコーゲン分解酵素の産生に必要な命令を出します。
この酵素はグリコーゲン分解に関与し、グリコーゲンは体内の主要なエネルギー貯蔵源です。
エネルギーの分解と利用：
体は食事と食事の間に貯蔵されたエネルギー（例えばグリコーゲン）を分解し、燃料として利用します。
AGL遺伝子変異の影響：
ほとんどのAGL遺伝子変異は、機能しないグリコーゲン分解酵素の産生につながります。
これらの変異は一般的にGSDのIIIa型とIIIb型を引き起こします。
IIIc型とIIId型のGSDを引き起こす変異は、機能が低下した酵素の産生につながると考えられています。
グリコーゲン蓄積の影響：
すべてのAGL遺伝子変異は、細胞内に異常で部分的に分解されたグリコーゲン分子の蓄積を引き起こします。
この異常なグリコーゲンの蓄積は全身の臓器や組織、特に肝臓や筋肉に損傷を与え、GSDIIIの徴候や症状を引き起こします。
GSDIIIの診断と管理は、AGL遺伝子変異の存在の確認と、影響を受ける臓器や組織の状態を定期的に評価することを含みます。適切な栄養管理、低血糖の予防、および潜在的な合併症のモニタリングが重要です。
診断
連鎖解析と多型マーカー: Shenら(1997)による研究では、AGL遺伝子内の3つの多型マーカーを使用した連鎖解析が行われ、これらのマーカーが保因者検出や出生前診断に使用できる可能性が示されました。
組織検査: Kishnani et al. (2010)によると、GSD IIIの診断基準として、凍結した筋肉または肝臓組織において、外枝の短い異常なグリコーゲンの蓄積と脱分岐酵素活性の欠損が観察されることが重要です。
AGL遺伝子の変異: AGL遺伝子の二塩基変異の同定が、診断のもう一つの重要な基準です。特に、GSD IIIaでは、酵素活性の欠損は肝臓と筋肉組織で認められますが、GSD IIIbでは筋肉でのみ認められます。
分子診断: GSD IIIaを引き起こす変異は遺伝子全体に見られるため、分子診断にはAGL遺伝子全体の塩基配列決定が必要です。GSD IIIbに関連する特定の変異はAGLのエクソン3に集中しています。
標的変異検査: 既知の家族性変異がある場合には、AGL遺伝子の標的変異検査が診断に推奨されます。
生化学的検査: 低血糖時のβ-ヒドロキシ酪酸の上昇、食後2時間のグルカゴン刺激後の血糖上昇（一晩絶食後は上昇しない）、正常な尿酸値と乳酸値などが古典的な検査所見として挙げられます。
これらの診断方法は、GSD IIIの特定と治療計画の策定に不可欠です。患者の詳細な臨床的評価とこれらの検査結果を総合的に考慮することで、正確な診断が行えます。
治療・臨床管理
心筋症や不整脈の管理：
GSD IIIaでは診断時および12～14ヶ月ごとに、GSD IIIbでは診断時および5年ごとに、あるいは症状があればより頻繁に心エコー検査を行うことが推奨されています。
GSD IIIaでは2年ごと、症状や懸念がある場合はそれ以上の頻度で心電図検査を行うことが推奨されています。
栄養および胃腸の問題の管理：
代謝栄養士の助言を求めることが推奨されています。
乳幼児や小児では絶食を避け、タンパク質と複合炭水化物を含む少量の食事を頻繁に与えることが推奨されています。
青年および成人では高タンパク質/低複合糖質の食事と単純糖の摂取を避けることが推奨されています。
肝臓の異常のスクリーニング：
小児では診断時および12～24ヵ月ごとに腹部超音波検査が推奨されています。
成人では臨床的または検査室での懸念に基づいて、6～12ヵ月ごとに造影剤を用いた腹部CTまたはMRIを実施することが可能です。
筋骨格系および持久力の問題の管理：
理学療法が推奨されており、筋力低下や神経障害がある場合は神経筋の評価と管理が推奨されています。
薬物の使用に関する注意点：
低血糖の症状を隠す可能性のある薬物や、低血糖、ミオパシー症状、肝腫瘍を促進する可能性のある薬物を避けることが推奨されています。
妊娠中や出産時の管理：
低血糖やその他の合併症を避けるための慎重な管理が推奨されています。
これらのガイドラインは、GSDIII患者の健康管理において包括的なアプローチを提供し、患者の生活の質の向上に寄与することを目指しています。
分子遺伝学
Shenら(1996): 3人のGSD IIIb患者においてAGL遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合変異を同定しました。特にエクソン3の変異がGSD IIIb患者13人中12人に認められ、GSD IIIbとIIIaの区別に臨床的意義があることが示唆されました。
Shenら(1997): 異常に重症のGSD IIIaの表現型を持つ子供にAGL遺伝子のホモ接合体変異を同定しました。
Okuboら(2000): 7家系8人の日本人GSD IIIa患者において、6つの新規変異を含む7つの異なるAGL遺伝子の変異を同定しました。
Shaiuら(2000): 2つの頻度の高い変異を報告し、それぞれが複数の患者でホモ接合状態で認められました。これらの変異は、GSD III患者の分子欠損の12%以上を占めることになります。
Lucchiariら（2002）: 地中海地域のGSD IIIa患者において、AGL遺伝子の7つの新規変異を同定しました。
Endoら(2006): 9人のGSD III患者において、6つの新規変異を含む9種類のAGL遺伝子の変異を同定しました。患者はドイツ、カナダ、アフガニスタン、イラン、トルコの出身でした。
Aoyamaら(2009): トルコ人のGSD III患者23人において、8つの新規変異を含む10種類のAGL変異を同定しました。遺伝子型と表現型の相関は認められませんでした。
これらの研究は、GSD IIIの分子遺伝学的診断の重要性を示しており、特定の変異の同定は臨床的に有用であることが示されています。また、様々な遺伝子変異が異なる国の患者において観察されることは、疾患の幅広い遺伝的多様性を示しています。
歴史
van Creveld (1928): Fernandes (1995)によると、van Creveldはグリコーゲン蓄積症患者の最初の臨床例を発表しました。彼は、「グリコーゲンの動員不足」による脂肪の燃焼の亢進を独創的に解釈しました。これが、後に酵素学的に証明されたGSD IIIの最初の報告例であるとされています。
フォン・ギェルケ (von Gierke, 1929): ギェルケはGSD Iを報告しました。これはグリコーゲン貯蔵病の中でも特に知られている型で、グリコース-6-ホスファターゼの欠損によるものです。
ポンペ (Pompe, 1932): ポンペは「特発性心臓肥大」の症例を報告しました。この症例は現在ではGSD IIとして知られており、リソソーム性酸性α-グルコシダーゼの欠損によるものです。ポンペは、第二次世界大戦中の1944年、ナチス・ドイツによって殺害されたとされています。
これらの初期の症例報告は、代謝疾患の遺伝的、分子的基盤についての理解を深め、後の研究の道を切り開きました。また、これらの症例は、現代医学における代謝疾患の診断と治療の基礎を形成するのに役立ちました。
集団遺伝学
イスラエルの状況（Levin et al., 1967; Parvari et al., 1997）:
イスラエルでは、グリコーゲン貯蔵症の大部分（73％）がGSD IIIであり、これらの症例は主に非アシュケナジム系で、特に北アフリカ系の人々に多かった。
発症率は5,420人に1人で、保因者頻度は35人に1人と報告されています。
フェロー諸島の状況（Cohnら, 1975; Santerら, 2001）:
Cohnら（1975年）は、フェロー諸島のGSD III欠損症2家族を報告し、常染色体劣性遺伝の仮定を支持しました。
Santerら（2001年）は、GSD IIIaに罹患したフェロー諸島の5家族を報告しました。全員がAGL遺伝子の同じ変異(R408X; 610860.0013)をホモ接合体で持っており、創始者効果が存在することが示唆されました。
フェロー人の集団における保因者頻度は30人に1人、有病率は3,600人に1人と予測されています。
この地域の高い有病率は、8世紀のノルウェー人による植民地化とバイキング時代に遡る歴史的なルーツと関連していると考えられます。
これらの研究は、特定の地域や人口集団でGSD IIIが異常に高頻度で発生する原因を示しており、遺伝的多様性と地理的な隔離が遺伝病の発生にどのように影響するかを理解するのに役立ちます。また、これらの情報は、特定の集団における遺伝病のスクリーニングや予防戦略の計画において重要です。
動物モデル
GSD IIIのイヌにおける症例は、以下のような特徴を示すことが一般的です。
肝臓の肥大
低血糖
筋肉の弱さや萎縮
成長の遅延
Cehらの報告は、動物モデルを用いたGSD IIIの研究において重要な一歩であり、人間におけるGSD IIIの理解と治療法の開発に貢献しました。動物におけるGSD IIIの研究は、この疾患の遺伝的、分子的機序をさらに解明し、将来的な治療戦略の開発に役立つ可能性があります。また、イヌのGSD IIIは、獣医学においても重要な関心事です。
疾患の別名
FORBES DISEASE
CORI DISEASE
LIMIT DEXTRINOSIS
AMYLO-1,6-GLUCOSIDASE DEFICIENCY
AGL DEFICIENCY
GLYCOGEN DEBRANCHER DEFICIENCY
GDE DEFICIENCY
●Other entities represented in this entry:
GLYCOGEN STORAGE DISEASE IIIa, INCLUDED; GSD IIIa, INCLUDED
GLYCOGEN STORAGE DISEASE IIIb, INCLUDED; GSD IIIb, INCLUDED
GLYCOGEN STORAGE DISEASE IIIc, INCLUDED; GSD IIIc, INCLUDED
GLYCOGEN STORAGE DISEASE IIId, INCLUDED; GSD IIId, INCLUDED
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
