疾患概要
胎児アキネジア、呼吸不全、小頭症、多小脳回、および顔面形成異常（FARIMPD）は、染色体1q23に位置するATP1A2遺伝子のホモ接合体変異によって引き起こされるとされる常染色体劣性症候群です。この症候群は、胎児期の筋緊張の低下に起因し、出生時に全身の関節拘縮を伴う胎児アキネジアを特徴とします。罹患した新生児は、重篤な呼吸不全を呈し、出生時には人工呼吸が必要となることが一般的です。また、顕著な顔面異形性が認められます。
脳画像においては、皮質発達に関連する様々な奇形が確認され、その中でも多小脳回や他の脳回の異常が最も一般的に見られます。残念ながら、この症候群により乳児期に死亡することが通常です。
これらの特徴は、Monteiroらの2020年の研究による要約に基づいています。この症候群の特徴は、遺伝的要因により引き起こされる神経発達障害の複雑な例の一つを示しており、遺伝学および発達生物学における重要な研究対象です。
臨床的特徴
顔面の特徴としては、重度の小頭症、低い前髪の生え際、多毛症、眼窩周囲の膨満感、突出した頬、大きな異形耳、前方鼻孔、小顎症、常位下口唇、短い頸がありました。脳MRIでの所見には、多小脳回、滑脳症などの皮質発達の奇形、皮質の石灰化、白質の減弱、脳室の拡大などが含まれます。その他、脳梁と小脳の低形成、回旋の過形成、グリオニューロンの異所性も観察されました。また、臍ヘルニア、鼠径ヘルニア、ベル型胸郭、後横隔膜ヘルニア、卵円孔開存、右心室肥大、先天性甲状腺機能低下症などの特徴も観察されました。家族1の兄妹は生後2ヶ月で死亡し、家族2の女児も生後間もなく死亡しました。家族1の母親には片頭痛、家族2の母親には軽度の知的障害がありました。
Chatronら（2019年）による報告では、血縁関係のない2家族の4人の患者が致死的な多小脳回を伴う症候群であることが明らかにされました。家族Aの3人の子供は多乳房症、小頭症、平滑皮質を示し、最初の2人は生後数時間で呼吸困難により死亡しました。家族Bの患者は独特な脳奇形と鼠径ヘルニアを伴う小頭症で、SquierとJansen（2014年）によって以前に報告されていました。家族Aと患者4の神経病理学的検査では不規則な皮質表面、歯状-葉状異形成、基底核の壊死および石灰化領域、石灰化したレプト髄膜動脈を伴う複雑な脳奇形パターンが認められました。家族歴では、家族Aの母親に毎月の片頭痛があり、患者4の両親にも片頭痛がありました。
遺伝
分子遺伝学
一方、Chatronら（2019年）は、血縁関係にあるアルジェリア人の両親から生まれた3人の同胞と、血縁関係にあるパキスタン人の両親から生まれたFARIMPDに罹患した無関係の乳児において、それぞれATP1A2遺伝子にホモ接合型のフレームシフト変異とナンセンス変異（182340.0018と182340.0019）を同定しました。これらの変異もエクソーム配列決定により発見され、サンガー配列決定により確認されましたが、gnomADデータベースには存在しませんでした。2人の患者の脳サンプルでATP1A2の免疫染色が検出されず、タンパク質の完全な欠失と機能喪失が確認されました。これらの変異体の機能研究は行われていません。すべての患者は乳児期に死亡するか、妊娠が中止されました。
動物モデル
この研究では、変異マウスの脊髄運動ニューロンが正常な自発的リズム放電を示さないことが明らかにされました。これは、脳全体の細胞外腔における抑制性神経伝達物質であるGABA（γ-アミノ酪酸）のレベルが上昇し、ニューロン内の塩化物イオン（Cl-）のレベルが増加することに関連していました。
池田らは、Atp1a2が通常、カリウム（K+）勾配を生成し、それがKCC2（SLC12A5；606726）による細胞質の塩化物イオンの排出を促進するという仮説を提唱しました。Atp1a2が欠損すると、ニューロンは持続的に脱分極し、その結果、高速ナトリウムチャネルが不活性化され、活動電位が生じなくなるとされています。
この研究は、神経系の機能と運動制御におけるAtp1a2遺伝子の重要な役割を示しており、神経生物学および神経疾患の研究において重要な意義を持ちます。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
