疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
発達遅延および運動異常を伴うまたは伴わないてんかん発作（DEDSM）は、DHDDS遺伝子のヘテロ接合性変異によって引き起こされる神経発達障害です。1番染色体短腕（1p36）に位置するこの遺伝子における変異は、早期発症のミオクロニー発作、知的障害、広範囲な発達遅延、運動失調、ジストニア、振戦などの異常運動を特徴としています。Hamdanら（2017年）は、複数の無関係な患者でこの疾患が確認されており、機能喪失やドミナントネガティブ効果が原因である可能性を示唆しています。
臨床的特徴
Hamdanら（2017年）は、発達遅延とてんかん発作を伴う5人の無関係な患者を報告しています。患者は5歳から35歳で、全員が広範な発達遅延、中等度から重度の知的障害を呈していました。運動発達の遅れが見られ、多くの患者は歩行が遅れ、全員が言語発達遅延を抱えていました。4歳の女児は非言語的で、別の患者は2歳まで正常な発達を示しましたが、その後に発達遅延が顕著になりました。
てんかん発作は生後1歳から7歳までに始まり、ミオクロニー発作が中心でした。発作の種類には、欠神発作、眼瞼ミオクローヌス、孤立性皮質ミオクローヌスなどが含まれ、ほとんどの患者で発作のコントロールが困難でした。脳波検査では、全般性棘徐波放電が確認され、2人の患者は光と熱に対しててんかん感受性を示しました。
その他の症状として、低緊張、運動失調、振戦、ジストニア、低身長などが挙げられます。35歳の男性患者では、筋強直、動作緩慢、表情減弱、固縮などのパーキンソン病様の症状が認められました。脳画像検査では、キアリ奇形I型を除き、特に異常は見られませんでした。また、2人の患者で糖鎖アッセイが実施されましたが、いずれも正常でした。
分子遺伝学
Hamdanら（2017年）は、発達遅延およびてんかん発作を呈する5人の無関係な患者において、DHDDS遺伝子に2つの異なるデノボのヘテロ接合性ミスセンス変異（R37H【608172.0002】およびR211Q【608172.0003】）を特定しました。これらの変異は、発達遅延やてんかん患者の複数のコホートを対象とした全エクソームシークエンシングや全ゲノムシークエンシングによって発見されました。
ただし、これらのバリアントに関連する患者細胞の研究や機能的な解析は行われていませんが、Hamdanらは、これらの変異が機能獲得効果またはドミナントネガティブ効果（変異が正常な遺伝子の機能を阻害する効果）を持つ可能性があると仮定しています。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
