疾患概要
大腸癌は、男女問わず一般的に見られる多様な病気です。生活習慣や環境的なリスク要因に加え、遺伝的要因として遺伝子の欠陥がCRCを引き起こすことがあります。CRCは、染色体の不安定性、CpG島のメチレーションパターンの変化、マイクロサテライトの不安定性など、様々な分子病理学的経路の変化によって発症します。染色体の不安定性は最も一般的な変化で、全症例の約85%で見られます（2013年、Schweigerらによる総説）。
遺伝的不均一性
大腸癌の生殖細胞系列感受性遺伝子座も同定されており、CRCS1（608812）は染色体9q22のGALNT12遺伝子（610290）の変異、CRCS2（611469）は染色体8q24、CRCS3（612229）は染色体18のSMAD7遺伝子（602932）の変異、CRCS4（601228）は染色体15qのGREM1遺伝子（603054）の異所性発現を増加させる変異、CRCS5（612230）は染色体10p14、CRCS6（612231）は染色体8q23、CRCS7（612232）は染色体11q23、CRCS8（612589）は染色体14q22、CRCS9（612590）は染色体16q22、CRCS10（612591）は染色体19q13のPOLD1遺伝子（174761）の変異、CRCS11（612592）は染色体20p12、CRCS12（615083）は染色体12q24のPOLE遺伝子（174762）の変異によって発症することが分かっています。
さらに、KRAS（190070）、PIK3CA（171834）、BRAF（164757）、CTNNB1（116806）、FGFR3（134934）、AXIN2（604025）、AKT1（164730）、MCC（159350）、MYH11（160745）、PARK2（602544）、RNF43（612482）、BUB1（601452）を含む多くの遺伝子における体細胞変異も大腸癌の発症に関与していることが確認されています。
これらの情報は、大腸癌の複雑な遺伝的背景と、個々の患者における異なる病因を理解する上で重要です。これらの遺伝子変異の同定により、より個別化された治療戦略の開発に役立つ可能性があります。
臨床的特徴
Kluge（1964）は、4世代にわたり7人の家族メンバーに大腸癌が発生した家系を報告し、ポリポーシスとは独立した単純な遺伝的基盤を示唆しました。
Williams（1978）などの研究では、多くの家系で大腸癌と子宮内膜癌の合併が観察されています。
Sivakら（1981）は、家族性癌症候群のある血族を調査し、すべての家系に少なくとも1つの結腸原発癌が見られ、癌が発生した平均年齢は38歳でした。患者の23%に複数の原発性新生物が見られました。
BuddとFink（1981年）は、粘液性結腸癌の頻度が高い家系を報告し、リンチ癌家系症候群II型と同じ疾患の可能性を指摘しました。
Bamezaiら（1984）は、ポリポーシスに関連しない盲腸癌に8人が罹患したインド系シーク教徒の血族を報告しました。
Burtら（1985）は、ユタ州の大家族を調査し、家族メンバー間での大腸癌の発生を観察。腺腫様ポリープに対する系統的スクリーニングが行われるまでは明確な遺伝パターンは認められませんでしたが、その後の研究で常染色体優性遺伝の可能性が強く支持されました。
Cannon-Albrightら（1988）は、33の血統を追加調査し、一般的な大腸癌の可能性を示しました。
Ponz de Leonら（1992）は、イタリアのModena県で大腸癌患者の605家族を分析し、癌に対する感受性の優性遺伝と一致する結果を見出しました。
Mecklin（1987）は、フィンランドで診断された全大腸癌患者を対象に遺伝性大腸癌の頻度を調査し、遺伝性非ポリポーシス大腸癌が最も一般的な危険因子であることを発見しました。
これらの研究から、家族歴や遺伝的要素が大腸癌の発症に大きく影響していることが明らかになっています。特に家族性癌症候群の存在は、大腸癌のリスクを高める重要な因子となっています。また、これらの研究は、大腸癌が特定の遺伝的パターンに従う可能性を示唆しており、家族歴がある場合には特に注意が必要です。
家族内での癌発生のパターン、発症年齢、癌の種類、さらには複数の原発性新生物の出現など、これらの特徴は家族性大腸癌の診断やスクリーニングにおいて重要な手がかりとなります。大腸癌の早期発見と治療において、これらの遺伝的要因や家族歴を考慮に入れることが、より効果的なアプローチにつながるでしょう。また、遺伝カウンセリングや遺伝的検査が家族内のリスクを評価し、適切な監視戦略を立てるのに役立つ可能性があります。
頻度
世界的な頻度: 大腸がんは、世界的に最も一般的ながんの一つであり、男女共にがんの主要な原因となっています。世界保健機関（WHO）のデータによれば、大腸がんは世界でがんによる死亡原因の中で第2位または第3位に位置しています。
地域差: 大腸がんの発生率には地域差があります。発展途上国よりも先進国での発生率が高い傾向にあります。これは食生活、生活習慣、医療アクセスの違いなどが影響していると考えられます。
性別差: 一般的に、大腸がんは男性よりも女性に少し少ない傾向にありますが、性別による大きな差はありません。
年齢の影響: 大腸がんは年齢が上がるにつれて発生リスクが高くなります。特に50歳以上の人々に多く見られます。
生活習慣の影響: 高脂肪・低繊維の食事、運動不足、肥満、喫煙、過度のアルコール摂取などの生活習慣が大腸がんのリスクを高めるとされています。
遺伝的要因: 家族歴や遺伝的疾患（例：家族性大腸腺腫症、遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）は大腸がんのリスクを高めます。
大腸がんの予防には、定期的なスクリーニング、健康的な食生活、定期的な運動、禁煙、節度あるアルコール摂取などが重要です。また、家族歴や遺伝的リスクがある場合は、医師のアドバイスに従った早期のスクリーニングが推奨されます。
原因
遺伝的要因:
家族歴: 大腸がんの患者が近親者にいる場合、リスクが高まります。
遺伝的疾患: 家族性大腸腺腫症（FAP）、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC、またはリンチ症候群）など、特定の遺伝的疾患が大腸がんのリスクを高めます。
年齢:一般に50歳以上の人で大腸がんのリスクが高まります。
生活習慣:
食生活: 高脂肪・低繊維の食事、赤肉や加工肉の過剰摂取がリスクを高めます。
運動不足: 定期的な運動不足は大腸がんのリスクを増加させます。
喫煙: 喫煙は大腸がんを含む多くのがんのリスクを高めます。
過度のアルコール摂取: アルコールの過剰摂取もリスク要因です。
環境要因:一部の化学物質や放射線への長期的な曝露がリスクを高める可能性があります。
肥満:肥満は大腸がんのリスクを高めることが知られています。
慢性炎症性腸疾患:
潰瘍性大腸炎やクローン病などの慢性的な炎症性腸疾患の歴がある人は、大腸がんのリスクが高まります。
これらのリスク要因の多くは互いに関連しており、個々のリスクの合算が大腸がんの発症につながる可能性があります。したがって、大腸がんのリスクを低減するためには、健康的な生活習慣を維持し、遺伝的なリスクが高い場合は定期的なスクリーニングを行うことが重要です。また、早期発見と治療が生存率を高めるため、定期的な検診が推奨されます。
診断
大腸内視鏡検査（コロノスコピー）:
これは最も一般的かつ信頼性の高い診断法です。内視鏡を使用して大腸の内部を直接観察し、異常な組織やポリープを発見します。必要に応じて組織検査（生検）を行い、がんの存在を確認します。
シグモイドスコピー:
大腸の下部のみを調査する方法です。大腸内視鏡検査と同様に、内視鏡を使用して大腸の一部を観察します。この検査は大腸がんや前がん状態のポリープを発見するのに有効ですが、大腸の全域をカバーするわけではありません。
便潜血検査（FOBT）または便免疫化学検査（FIT）:
便に血が混じっていないかを調べる検査で、がんやポリープによる出血を検出します。これらの検査は非侵襲的で、自宅で容易に行うことができますが、陽性結果が出た場合は追加検査が必要になります。
バーチャルコロノスコピー（CTコロノスコピー）:
コンピュータ断層撮影（CTスキャン）を用いて大腸の画像を作成する検査です。内視鏡を使用しないため侵襲性が低いですが、細かいポリープを見逃す可能性があります。
生検:
大腸内視鏡検査またはシグモイドスコピー中に異常な組織を見つけた場合、その組織のサンプルを採取して顕微鏡で調べます。この検査によりがん細胞の存在を確認できます。
血液検査:
肝機能検査や腫瘍マーカー（例：CEA）の検査など、血液検査は大腸がんの診断に直接的ではありませんが、全体的な健康状態を評価し、がんの進行を示す可能性があります。
画像診断:
超音波検査、MRI（磁気共鳴画像法）、CTスキャン、PET-CTなどが含まれます。これらの画像診断は、がんの存在、大きさ、拡がりを評価する（ステージング）のに役立ちます。また、がんが他の臓器に転移していないかを確認するためにも使用されます。
これらの検査方法は、一般的には段階的に行われます。便潜血検査のような初期スクリーニング検査で異常が見られた場合、大腸内視鏡検査や画像診断を含むさらに詳細な検査が行われます。検査結果に基づいて、必要に応じて適切な治療計画が立てられます。
早期発見は大腸がんの治療成功率を高める鍵であり、特にリスクが高い人（家族歴がある、遺伝的疾患を持つ、50歳以上など）は定期的なスクリーニングを受けることが推奨されています。
大腸がんリスクの予測
大腸がん発症のリスク予測に関連する主要な指標の一つに、インスリン様成長因子II遺伝子（IGF2; 147470）に関するエピジェネティックな変化があります。この変化はインプリンティングの消失と呼ばれ、大腸がん患者の約30％の正常大腸粘膜に認められますが、健康な人ではわずか10％にしか見られません。Cuiら（2003年）による研究では、大腸内視鏡クリニックの患者172人を対象に、このインプリンティングの消失が大腸がんリスクのマーカーとしてどの程度有用かを評価しました。
この研究で注目すべきは、リンパ球でのインプリンティング消失の調整オッズ比が、家族歴がある患者で5.15（95％信頼区間1.70-16.96、p = 0.002）、腺腫（良性の腫瘍）患者で3.46（95％信頼区間1.14-11.37、p = 0.026）、そして大腸がん患者では21.7（95％信頼区間3.48-153.6、p = 0.0005）と非常に高かった点です。インプリンティングの消失は、DNAを用いた血液検査によって調べることが可能で、これにより大腸がんのリスクを予測する上で重要な指標となる可能性が示されました。
Cuiらの研究は、大腸がんの早期発見や予防戦略における新しいアプローチとして、この種のエピジェネティックなマーカーの有用性を示唆しています。このようなマーカーは、特に家族歴がある患者や既に腺腫が見つかっている人々において、将来的ながんのリスクをより正確に予測するのに役立つかもしれません。
治療・臨床管理
●予防
カルシウムの効果: Baronら（1999年）による研究では、カルシウム（炭酸カルシウム）の補充が大腸腺腫の再発リスクを有意に減少させることが示されました。これにより、カルシウムが大腸腺腫の予防に役立つ可能性が示唆されています。
アスピリンの有効性: Sandlerら（2003年）とBaronら（2003年）のランダム化試験では、アスピリンが大腸腺腫の発生率を有意に減少させることが明らかになりました。これは、大腸がんの既往のある患者や組織学的に証明された最近の腺腫のある患者に特に有効であると考えられています。
●治療
BRAF(V600E)変異に対する治療: Prahalladら（2012年）の研究では、BRAF(V600E)オンコプロテインをターゲットとした低分子薬PLX4032（ベムラフェニブ）はメラノーマには非常に有効であるが、大腸癌には効果が限定的であることがわかりました。これは、BRAF(V600E)阻害がEGFRの急速なフィードバック活性化を引き起こし、大腸癌細胞の増殖を支持するためです。
EGFR阻害の相乗効果: 同研究では、EGFR阻害剤（セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ）がBRAF(V600E)阻害剤と併用することで、大腸癌に対して強い相乗効果を示すことが見出されました。これにより、BRAF(V600E)変異大腸癌（全大腸癌の約8〜10％）に対するBRAF阻害剤とEGFR阻害剤の併用療法が有効であると結論づけられています。
これらの研究結果は、大腸癌の予防および治療において新たなアプローチを提供し、個別化された治療戦略の開発に寄与しています。カルシウムやアスピリンの使用による大腸腺腫予防効果は、日常的な食生活や薬剤の管理において、大腸癌リスクの低減を目指す際に重要な考慮事項となり得ます。
また、BRAF(V600E)変異大腸癌の治療においては、従来の単独療法の限界を超えて、BRAF阻害剤とEGFR阻害剤の併用療法が新たな治療選択肢として期待されます。これは、特にBRAF(V600E)変異を有する大腸癌患者にとって重要な治療戦略の一つとなり得ます。
これらの知見は、大腸癌の臨床管理における遺伝的、分子的特徴の理解を深め、より効果的な予防および治療方法の開発に貢献しています。さらなる研究が進むことで、個々の患者に最適な治療法の選択が可能になり、大腸癌の治療成績の向上が期待されます。
抗EGFR抗体に対する耐性の発現
この文章は、大腸癌治療におけるセツキシマブとパニツムマブというEGFRに対する抗体治療の耐性の発現についての研究結果をまとめています。以下に、それぞれの研究の要点を簡潔にまとめます。
Montagutら（2012年）: セツキシマブ治療によって後天的に獲得されるEGFRのエクトドメイン変異（S492R）がセツキシマブに対する耐性をもたらすが、パニツムマブには反応し続けることを発見しました。この変異は治療後に進行した転移性結腸癌患者の一部で見られました。
Misaleら（2012年）: KRAS遺伝子の変化（主に点変異）が大腸癌の抗EGFR治療に対する獲得耐性と関連していることを示しました。変異型KRASの発現はセツキシマブ耐性をもたらすが、MEK阻害剤には感受性を保持します。セツキシマブまたはパニツムマブ耐性を示した患者の転移巣ではKRAS変異の頻繁な出現が確認されました。
Diazら（2012年）: パニツムマブ治療中の患者の血液内でKRAS変異が検出されることを発見しました。これらの変異は治療開始後5～6ヵ月で一般的に発生し、EGFR阻害に対する獲得耐性の媒介因子として機能します。
Douillardら（2013年）: RAS（KRASまたはNRAS）変異のない転移性大腸癌患者に対するパニツムマブ-FOLFOX4（オキサリプラチン、フルオロウラシル、ロイコボリン）併用療法の有効性を示しました。この併用療法は、FOLFOX4単独療法に比べて無増悪生存期間と全生存期間を延長させました。しかし、非変異型KRASエクソン2を有する患者の一部に他のRAS変異が存在し、これらの変異はパニツムマブ-FOLFOX4治療に対する反応の低下と関連していました。また、BRAF遺伝子変異も予後不良の因子であることが示されました。
これらの研究は、大腸癌治療におけるセツキシマブとパニツムマブというEGFRに対する抗体治療の耐性メカニズムを理解する上で重要です。特に、KRASやBRAFなどの遺伝子変異が耐性の発現に大きく関与していることが明らかになりました。これにより、治療戦略の調整や新たな治療法の開発が必要とされています。また、患者の腫瘍や血液中の遺伝的変異を監視することで、治療効果の早期評価や治療の適応が可能になることが示唆されています。
病因
また、Lengauerら（1997年）は、様々な大腸がん細胞株に外来的なレトロウイルス遺伝子を導入し、その発現に顕著な違いがあることを報告しました。発現の消失はDNAのメチル化と関連しており、5-aza-Cによる治療で回復させることができました。遺伝的不安定性とメチル化能力の間に顕著な相関があり、これはメチル化異常ががん細胞の染色体分離過程に関与している可能性を示唆しています。がんが多数の遺伝子変化を蓄積するためには、遺伝的不安定性が必要だとされています。大腸がんにおける遺伝的不安定性には2つのタイプがあるようです。一つは約15％の腫瘍で見られ、ミスマッチ修復（MMR）の欠損による点突然変異や微小欠失、微小挿入が関与しています。もう一つはMMRに関係なく、染色体全体の数の増減を伴うものです。Lengauerらは、メチル化異常がこの第二のタイプの不安定性を直接的に生じさせ、腫瘍のクローン進化の過程でメチル化陰性細胞が選択される可能性があると示唆しました。これは、脱メチル化が分裂機能不全や転座を含む染色体異常と関連しているという観察によって支持され、メチル化と異数性に関連するThomas（1995）の仮説と一致していました。JonesとGonzalgo（1997）は、DNAメチル化の変化とゲノムの不安定性ががんへの新しい経路であると述べています。
さらに、Lengauerら（1997年）は、マイクロサテライト不安定性のない腫瘍では、染色体分離に顕著な欠陥があり、その結果、1世代あたり染色体1本あたりの増減が10(-2)を超えることを示しました。このような染色体不安定性は、腫瘍細胞の一生を通じて持続する細胞の欠陥を反映しており、単に染色体数の変化だけではないことを示しています。マイクロサテライト不安定性は劣性形質であるのに対し、染色体不安定性は優性形質であると考えられています。これらのデータから、持続的な遺伝的不安定性がすべての大腸がんの発生に重要であり、この不安定性は2つの異なる経路で生じる可能性が示されています。
最後に、小腸腺がんは一般集団ではまれですが、その組織学的特徴は大腸腺がんと似ており、HNPCC腫瘍素因スペクトルの一部と見なされます。Wheelerら（2002年）は散発性小腸腺がんの病因におけるミスマッチ修復欠損の役割を検討しました。彼らは21個の非家族性の非脾臓小腸腺がんを調査し、複製エラーの状態を決定しました。その中で複製エラー陽性と判定された腫瘍は1つだけでした。この腫瘍ではMLH1（120436を参照）とMSH2の免疫染色が正常であり、著者らは、これがミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異ではなく、腫瘍におけるエピジェネティックな変化を反映している可能性があるとコメントしました。また、彼らはミスマッチ修復異常が散発性小腸腺がんの発生に有意な寄与をしているとは考えにくいと結論づけました。
VilarとGruber（2010年）: 彼らは大腸癌の約15%がMLH1のエピジェネティックな沈黙やMLH1、MSH2、MSH6、PMS2といったミスマッチ修復遺伝子の変異によりマイクロサテライト不安定性（MSI）を示すことを発見しました。MSI腫瘍は一般的にマイクロサテライト安定型の腫瘍より予後が良いが、通常の化学療法には反応しないことも指摘しています。
Batlleら（2005年）: ほとんどのヒト大腸癌では、Wntシグナル伝達が活性化したままで、EphBの発現が失われるということを発見しました。EphBの発現喪失は悪性度と強く関連し、マウスモデルでは腫瘍形成と侵攻性の腺癌の形成につながることがわかりました。
Greavesら（2006年）: 大腸陰窩のマイクロダイセクションとミトコンドリアゲノムの解析を行い、分岐陰窩の両腕で同じmtDNAの変異が見られることを示しました。この変異は陰窩分裂を通じて広がり、加齢とともにそのパッチが大きくなることを発見しました。
Xiaら（2012年）: プロスタグランジンE2（PGE2）が、特定の癌抑制遺伝子やDNA修復遺伝子のサイレンシングを通じて腫瘍の成長を促進することを発見しました。これは、大腸癌の予防や治療にPTGS2阻害剤と脱メチル化剤を使用する新たな治療法の開発につながる発見です。
Seshagiriら（2012年）: 70組以上のヒト大腸腫瘍を次世代シーケンサーで解析し、多数の新規再発性変異を同定しました。特に、RSPO融合はAPC変異と排他的であり、Wntシグナルの活性化と腫瘍形成に関与していることが示されました。
Grivennikovら（2012年）: IL23とIL17のアップレギュレーションが大腸癌の発生に関与していることを、マウスモデルを用いて研究しました。彼らは、IL23シグナル伝達が腫瘍の成長と進行、および腫瘍性IL17応答の発現を促進することを示しました。
Huberら（2012年）: IL22BPの大腸における腫瘍形成と上皮細胞増殖における重要な役割について述べました。損傷時に誘導されるIL22は、保護作用を持つが、制御されない場合は腫瘍の発生を促進することがわかりました。
Vermeulenら（2013年）: Apc欠損、Kras活性化、p53変異の腫瘍発生における競合優位性をマウスモデルで研究しました。これらの突然変異による運命は確率的であり、特に大腸炎の状態でp53変異が優位性を示すことがわかりました。
Liuら（2015年）: TP53のゲノム欠失が隣接する必須遺伝子の抑制に対して脆弱であることを示しました。特にPOLR2AがTP53と共に欠失されることが多く、この遺伝子の抑制は大腸癌細胞の成長を阻害することが明らかになりました。
これらの研究は、大腸癌の発生メカニズム、予後、および治療法の開発において重要な知見を提供しています。
マッピング
Daleyら（2008年）の研究：
目的と方法: 194の家系に対して包括的なゲノムワイド連鎖スキャンを行い、家族性大腸新生物の感受性遺伝子を同定することを目的としました。臨床情報（病理組織、ポリープの大きさと数、他の原発性癌）を用いて、家族を5つの表現型サブグループに分類しました。
発見: いくつかの部位で注目すべき連鎖ピークが同定されました。特に、1p31.1のマーカーD1S1665では、多発がんサブグループにおいて強い連鎖が認められました。また、15q14-q22の領域は、乏ポリポーシスや若年発症の表現型を持つヨーロッパ系家系で関連する証拠が見られました。この領域には、アシュケナージ家系の遺伝性混合ポリポーシス症候群（HMPS）に関連する遺伝子座が含まれています。
BRCA2との連鎖: 乳房／大腸サブグループでは、BRCA2（600185）との連鎖が見られ、17p13.3のマーカーD17S1308においてHIC1（603825）が候補遺伝子として同定されました。
Neklasonら（2010年）の研究：
目的と方法: 大腸がんを過剰に有する大規模な血族に対して、2回のゲノムワイドスキャンとファインマッピングを行い、腺腫性ポリープおよび大腸がんの感受性遺伝子座を同定しました。
発見: 染色体13q22.1-q31.3上に主要遺伝子座が同定され、ハプロタイプ解析から非組み換え領域が特定されました。この領域には27遺伝子が含まれていましたが、8つの候補遺伝子の塩基配列決定で明らかな致死的な変異は同定されませんでした。
確認待ちの関連事項
Neklasonらの2010年の研究は、大腸がんの遺伝的要因を探る上で重要な成果を上げました。以下にその研究の要点を要約します。
研究背景: Neklasonらは、大腸がんを過剰に有する大規模な血族を対象に研究を行いました。目的は、腺腫性ポリープや大腸がんのリスクに関連する遺伝子座を特定することでした。
方法: 研究チームは2回のゲノムワイドスキャンとファインマッピングを実施しました。このプロセスを通じて、染色体13q22.1-q31.3上に特定の遺伝子座が注目されました。
主要な発見: 染色体13q22.1-q31.3上のD13S251というマーカーにおいて、ノンパラメトリック連鎖スコア24（lodスコア2.99；p = 0.001）が得られました。これは、この領域に重要な遺伝的要因が存在する可能性を示しています。
ハプロタイプ解析: この領域のハプロタイプ解析により、rs2077779とrs2351871に囲まれた21-MBの非組み換え領域が特定されました。この区間には27個の遺伝子が含まれていました。
候補遺伝子の塩基配列決定: 8つの候補遺伝子の塩基配列決定を行い
ましたが、明らかに致死的な変異は同定されませんでした。これは、遺伝子座の特定には成功したものの、具体的な病原性変異の同定には至らなかったことを意味します。
13q染色体の重要性: Neklasonらは、染色体13qが結腸癌で一般的に獲得され、過剰発現され、転移と相関することを指摘しました。これは、この領域が大腸がんの進行において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
13q染色体の獲得の観察: 近親者の腫瘍を評価した結果、13q染色体の獲得が認められました。これは、遺伝的な要因だけでなく、癌の進行においてもこの領域が重要であることを示唆しています。
Neklasonらの研究は、大腸がんの遺伝的要因の理解を深める上で重要な一歩であり、今後の研究でこの領域に関連する具体的な遺伝的変異やその機能が明らかにされることが期待されます。また、この研究は大腸がんのリスク評価や予防戦略の開発においても重要な情報を提供しています。
細胞遺伝学
全ゲノムシークエンシング:
9人の大腸癌患者の原発性大腸腫瘍と隣接非腫瘍組織から全ゲノムシークエンシングが行われました。これにより、平均30.7倍および31.9倍のカバレッジが達成され、腫瘍と非腫瘍組織の遺伝的変化を比較することが可能になりました。
体細胞再配列の同定:
研究では、腫瘍1個あたり平均75の体細胞再配列が同定されました。これには染色体対間の転座を含む複雑なネットワークが含まれていました。
VTI1AとTCF7L2の融合タンパク:
VTI1A（614316）とTCF7L2（602278）遺伝子の融合タンパクが大腸癌97例中3例で発見されました。TCF7L2はTCF4をコードしており、β-カテニン（116806）と共に大腸発癌に関与しています。しかし、この融合体はβ-カテニン結合ドメインを欠いており、がんの発生において異なる役割を果たしている可能性があります。
VTI1A-TCF7L2の機能:
この研究では、VTI1A-TCF7L2融合遺伝子を持つ大腸癌細胞株がアンカレッジ非依存性増殖においてこの融合遺伝子に依存していることが見出されました。これは、RNA干渉を介したノックダウンにより実証されました。
この研究は、大腸がんにおける遺伝的変化の複雑さを示しており、がんの発生と進行における遺伝子の再配列や融合の重要性を強調しています。特に、VTI1AとTCF7L2の融合タンパクが持つ役割は、大腸がんの発生メカニズムを理解する上で新たな視点を提供します。このような遺伝子の再配列や融合は、がん細胞の特異的な特性を生み出し、がんの成長や転移に影響を及ぼす可能性があります。
また、この研究によって、特定の遺伝子融合が大腸がん細胞の生存や増殖に必要であることが示されたことは、将来のがん治療に向けた新しいターゲットを提供するかもしれません。VTI1A-TCF7L2融合遺伝子の機能をターゲットにした治療法は、この種の大腸がんを持つ患者に対して効果的な治療選択肢となる可能性があります。
総じて、Bassらの研究は、大腸がんの分子的基盤を解明する上で重要な一歩であり、未来の個別化医療や精密医療への道を開く貴重な情報を提供しています。
分子遺伝学
大腸癌の分子遺伝学に関する重要な発見は、多くの研究者によって行われています。以下はその主な成果の要約です。
形質転換エレメントの発見：Peruchoら(1981)は結腸癌細胞株と肺癌細胞株からのDNAにおいて、形質転換エレメントを証明しました。これは、細胞が形態学的に変化し、ヌードマウスで腫瘍を形成する能力を示しました。
染色体異常の発見：PathakとGoodacre（1986）は大腸癌検体で12pの欠失を発見しました。これは、染色体レベルでのがんの特徴を示しています。
X染色体不活化の研究：Fearonら（1987）は、ヒト大腸腫瘍のX染色体不活化パターンを調査し、単クローン性を示しました。これは、がんの発生におけるX染色体の役割を示唆しています。
RAS遺伝子の突然変異：Bosら（1987）は、大腸がんの多くでRAS遺伝子の突然変異が起こることを示しました。特にKRAS遺伝子のコドン12に多くの変異が集中していました。
染色体欠損の発見：Okamotoら(1988)は、家族性大腸ポリポーシス患者の腫瘍と散発性大腸癌で、22番染色体などに欠損が頻発することを発見しました。
大腸腫瘍形成における変化の相互関係：Vogelsteinら（1988）は、大腸癌で示された変化の相互関係を研究し、RAS遺伝子変異や染色体の欠損などの発生タイミングを
決定しました。彼らは、これらの遺伝的変化が大腸腫瘍形成の異なる段階に関連していることを発見しました。
グルココルチコイド受容体遺伝子座の欠失：WildrickとBoman（1988）は、大腸癌において5qに位置するグルココルチコイド受容体遺伝子座の欠失を発見しました。これは、特定の遺伝子座が大腸癌の発生に関与していることを示しています。
大腸癌における遺伝子変化のタイプ：Delattreら(1989)は、大腸癌における遺伝子変化の一般的な3つのタイプ（DNA含量の変化、特異的欠損、RAS癌遺伝子の活性化）を概説しました。
17番染色体の短腕の再配列：Konstantinovaら(1991)は、大腸腫瘍において17番染色体の短腕の再配列や欠失を発見しました。
大腸癌の多段階遺伝モデル：FearonとVogelstein(1990)は、大腸癌発生に関する多段階遺伝モデルを支持する証拠を再検討しました。彼らは、APC、KRAS、TP53、DCCなどの遺伝子の突然変異が腫瘍の進行過程で重要な役割を果たすことを示唆しました。
BRAFとKRASの変異の評価：Rajagopalanら(2002)は、BRAFとKRASの変異を大腸腫瘍で評価し、これらの変異が腫瘍形成効果において同等であることを示しました。
BLM変異の保因者と大腸癌リスク：Gruberら(2002)は、BLM変異の保因者が大腸癌のリスクが高いことを示しました。
PIK3CA遺伝子の変異：Samuelsら(2004)による研究では、大腸癌35例のうち、8つのホスファチジルイノシトール-3キナーゼ遺伝子と8つのPI3K様遺伝子のキナーゼドメインをコードする117エクソンが調査されました。PIK3CA遺伝子が唯一体細胞変異を有していたことが確認され、後の199例の大腸癌での解析では、合計74例（32％）で変異が見られました。
FAPとHNPCCの遺伝的影響：FAP（家族性大腸ポリポーシス）やHNPCC（家族性非ポリポーシス性大腸癌）のような明らかな遺伝性メンデル形質は、全大腸癌の4％未満を占めていますが、全大腸癌の約20%は、重大な遺伝的多因子性大腸癌感受性を持つ人々に起こると考えられています。
APC遺伝子のミスセンス変異：APC遺伝子の特定のミスセンス変異は、多発性大腸腺腫患者で見られ、大腸癌の発生リスクを増加させる可能性があります。
多因子遺伝に関する研究：Fearnheadら(2004)による研究では、多発性大腸腺腫患者を対象に、候補遺伝子の生殖細胞系列変異についてスクリーニングが行われ、多くのまれなバリアントが集合的に大腸腺腫の遺伝的感受性に寄与していることが示唆されました。
セリン／スレオニンキナーゼの変異：Parsonsら（2005年）は、大腸癌患者の腫瘍におけるキナーゼドメインの変異を解析し、20個の非同義点突然変異、1個の挿入、1個のスプライス部位の変化などを同定しました。これらの変異は、大腸癌の発生において重要な役割を果たす可能性があります。
TLR2遺伝子の多型：Boraska Jelavicら(2006)は、散発性大腸癌の患者と対照群におけるTLR2遺伝子のイントロン2のGTマイクロサテライトリピート多型の遺伝子型と対立遺伝子頻度を調査しました。TLR4遺伝子のgly299対立遺伝子の頻度も大腸癌患者で対照群より高いことが見出されました。
Sjoblomら（2006年）の研究：
目的と方法: 11の乳癌と11の大腸癌のサンプルを用いて、13,023遺伝子を解析しました。
発見: 各腫瘍は平均して約90の変異遺伝子を持ち、その中から重要と思われる189個の遺伝子を同定しました。
結論: この研究によって、新しい診断および治療標的につながる可能性がある、乳癌と大腸癌の遺伝的背景が明らかになりました。
Woodら（2007年）の研究：
方法: 11の乳癌と11の大腸癌からDNAを単離し、遺伝子の配列を決定しました。
発見: 乳癌と大腸癌のゲノムランドスケープは、よく変異する「山」と、低頻度で変異する「丘」で構成されていることがわかりました。
結論: 腫瘍形成に関与する変異は15個以下であり、その多くは無害です。
Alhopuroら（2008年）の研究：
発見: マイクロサテライト不安定性を示す大腸癌組織の56%でMYH11遺伝子の変異が見られました。
結論: これらの変異は、タンパク質のフレームシフトと伸長を引き起こす可能性があります。
McMurrayら（2008年）の研究：
発見: 機能喪失p53とRasの活性化によって制御される遺伝子の大部分が、結腸細胞の悪性状態に重要です。
結論: がん原性突然変異による遺伝子発現の相乗的制御が、悪性腫瘍の根底にある鍵として浮上しました。
Starrら（2009年）の研究：方法: マウスを用いたトランスポゾンベースの遺伝子スクリーニングを行いました。
発見: 77の大腸癌候補遺伝子が同定され、その中の60はヒトの大腸癌で変異または調節異常があることがわかりました。これには、既知の癌遺伝子APC、PTEN、SMAD4などが含まれています。
Greavesら（2006年）の研究：
発見: 大腸癌患者2人のCOX欠損陰窩から採取した大腸細胞で、MTCO1遺伝子の2つのミスセンス変異が同定されました。
Sjoblomら（2006年）の追加調査：
発見: PKHD1遺伝子が大腸癌で頻繁に変異する体細胞変異遺伝子であることが発見されました。
Wardら（2011年）の研究：
発見: PKHD1遺伝子の一般的なT36M変異と大腸癌の防御との間に関連が観察されました。
Dorardら（2011年）の研究：
発見: マイクロサテライト不安定性を示す大腸癌において、HSP110遺伝子の異常スプライシングされた変異体HSP110-δ-E9が同定されました。
結論: HSP110-δ-E9は大腸癌の予後と治療効果の主要な決定因子である可能性があります。
Cancer Genome Atlas Network（2012年）の研究：
方法: 大腸癌276検体のゲノムスケール解析を行いました。
発見: 24の遺伝子が有意に変異しており、再発性のコピー数変化や染色体転座が特定されました。
Seguiら（2015年）の研究：
発見: 遺伝性非ポリポーシス大腸癌のリスクに関連するFAN1遺伝子のヘテロ接合性ナンセンス変異が同定されました。
結論: FAN1が大腸癌の遺伝的感受性に関与している可能性が示唆されました。
これらの研究は、大腸癌の遺伝的背景における新しい知見を提供し、大腸癌の理解、診断、治療における新たな標的を開発するための基盤となっています。特に、SjoblomらやWoodらの研究は、大腸癌における遺伝的変異の多様性とその特性を浮き彫りにしました。また、AlhopuroらやDorardらの研究は特定の遺伝子変異やその影響を詳細に明らかにし、大腸癌の治療法開発に対する新たな視点を提供しています。McMurrayらやStarrらの研究は、癌発生の分子的メカニズムを理解する上での重要なステップを示しています。
これらの発見は、大腸癌の複雑な遺伝的構造を解き明かし、将来の治療法や予防策の開発に寄与することが期待されます。また、研究によって明らかにされた遺伝的変異や遺伝子の相互作用は、個々の患者に対するパーソナライズドメディスンの基盤を形成する可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
