疾患の別名
Autosomal dominant intellectual disability 25
XGS
疾患概要
神経発達の遅れ: 罹患者はしばしば筋緊張の低下（筋緊張低下症）、軽度から重度の知的障害、発達の遅れを示します。
言語発達の遅れ: シアギブス症候群の子どもは通常、最初の言葉を話すのが遅れ、2歳以降になることが多いです。表現言語能力（語彙と発語）に特に影響を受けます。
運動能力の遅れ: ハイハイや歩行などの運動能力の発達にも遅れが見られることがあります。
その他の神経学的特徴: 協調運動や平衡感覚の低下（運動失調）、痙攣発作、哺乳障害、睡眠異常（閉塞性睡眠時無呼吸を含む）などがあります。
身体的特徴: 成長障害、背が低い、背骨の側湾、異常な顔貌（広い額、低い耳、突き出た耳、広い間隔の目、上または下に傾斜した目の開口部、平坦な鼻梁、薄い上唇など）、頭蓋骨の早期癒合、関節の異常なゆるみ、皮膚のゆるみなどが見られます。
神経発達障害: 自閉症スペクトラム障害や注意欠陥・多動性障害（ADHD）などのコミュニケーションや社会的相互作用の障害がある場合もあります。攻撃性、不安、衝動制御不良、自傷行為などの問題も見られることがあります。
シアギブス症候群は、脳の構造に影響を及ぼすこともあり、例えば脳梁の異常な薄さが確認されることもあります。この病状は多岐にわたり、罹患者によって様々な症状が現れることが特徴です。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Xiaら (2014): 彼らは、知的発達に障害のある4人の小児を報告しました。これらの子供たちは、発育不全、筋緊張の低下、精神運動発達の遅れを示し、表現言語が乏しいか存在しない状態でした。形態異常として、低位または隆起した耳、扁平な鼻梁、内斜視、過眼球症、傾斜した口蓋裂、小顎症がみられました。また、閉塞性睡眠時無呼吸、喉頭軟化症や気管軟化症がある場合もありました。脳MRIでは、脳梁の低形成、単純化された回旋パターン、髄鞘形成の遅延が認められました。
Yangら (2015): AHDC1遺伝子のde novo変異を持つ2歳から16歳の非血縁者7人を報告しました。これらの患者はすべて発達遅滞を示し、多くは筋緊張の低下、異形、成長や摂食の問題を有していました。認知遅延、運動失調、自閉症の症状がみられ、脳梁異常、独立脳下嚢胞、低髄鞘などの脳の異常がある場合もありました。
Garcia-AceroとAcosta (2017): 低緊張症、発達遅延、中顔面低形成、過蓋咬合、小顎症、斜めの口蓋裂などの異形成の特徴を持つ8歳の女児を報告しました。喉頭軟化症があり、外科的治療が必要でした。脳MRIでは、前頭皮質および側頭皮質の萎縮が見られました。
Ritterら (2018): 8ヶ月から24歳の5人の患者を報告し、筋緊張低下、知的発達障害、成長または摂食に関する問題、上気道閉塞、関節弛緩、側弯、腰椎前弯などの症状がみられました。脳の構造異常として、脳梁異常、脳萎縮、脳室肥大、びまん性脳萎縮、小下垂体などが認められました。
Gumus (2020): 乳児期に両側冠状頭蓋結合骨症を外科的に修復した2歳のトルコ人女児を報告しました。彼女は発作、脳波異常、前頭葉の嚢胞性脳軟化症、薄い脳梁などの神経学的症状を示しました。小頭症、短頭症、発達遅滞、発語欠如、筋緊張低下、毛深い額、薄い上唇、斜視、アーモンド形の目、喉頭軟化症もありました。
これらの研究は、シアギブス症候群が神経学的症状に加えて、多系統の病変を伴う幅広い臨床スペクトルを持つことを示しています。
遺伝
この病気は、通常、患者の両親のどちらかの生殖細胞（卵子または精子）が作られる際、または胚が発達する初期段階で、新しい遺伝子の変異（新生突然変異；de novo変異）が起こることによって生じます。そのため、患者の家族にはこの病気の歴史がないことが一般的です。つまり、患者がこの病気を持っていても、その親が同じ病気を持っているとは限りません。
頻度
知的障害の原因は多岐にわたり、遺伝的要因が関与するケースも多いですが、遺伝子検査を通じて特定の疾患を確定することは常に容易ではありません。特にシアギブス症候群のようなまれな病気の場合、標準的な診断プロセスやスクリーニングでは見過ごされることがあります。
このような背景から、医療専門家は遺伝子検査の利用を推奨しています。適切な遺伝子検査を行うことで、特定の遺伝的疾患の診断が容易になり、適切な治療や支援を提供することが可能になります。シアギブス症候群のようなまれな疾患の認識を高めることは、適切な医療ケアを受けるための重要な一歩となります。
原因
Xia-Gibbs症候群は、AHDC1という遺伝子の変異によって起こる病気です。この遺伝子は、特定のタンパク質を作る役割を持っていますが、そのタンパク質の正確な機能はまだよくわかっていません。研究者たちは、このタンパク質がDNAに結びついて、他の遺伝子の働きを調節する役割を持つのではないかと考えています。
この病気の場合、ほとんどの変異は、正常よりも短いAHDC1タンパク質を作り出します。この短いタンパク質は、機能しないか、すぐに分解される可能性があります。また、異常なタンパク質が正常なタンパク質の働きを妨げることも考えられます。
研究者たちは、AHDC1タンパク質の量が少ないと、脳の正常な発達に影響を及ぼし、知的障害や言語障害などの神経学的特徴を引き起こすと考えています。また、このタンパク質の不足が他の身体のシステムにも影響を与え、Xia-Gibbs症候群の他の症状を引き起こす可能性があります。
細胞遺伝学
発達遅延
心室中隔欠損（心臓の隔壁に穴がある状態）
脳梁低形成（脳を構成する脳梁が十分に発達していない状態）
この症例で、ADHC1遺伝子を含む1p36.1-p35.3領域に染色体の微小欠失があることが確認されました。この微小欠失は染色体マイクロアレイという技術を用いて同定されました。染色体マイクロアレイは、DNAの特定の領域に変異や欠失があるかどうかを調べるために使用される、高度に精密な遺伝子検査方法です。
この研究結果は、遺伝的変異がいかにして特定の発達障害や身体的異常を引き起こす可能性があるかを示しており、診断や治療に役立つ重要な情報を提供しています。また、細胞遺伝学における新しい発見が、遺伝性疾患の理解を深め、より効果的な治療法の開発につながる可能性を示唆しています。
分子遺伝学
Xiaら（2014年）: この研究では、XIGISの女児において、AHDC1遺伝子のde novo（新規に発生した）ヘテロ接合体（片方の遺伝子にのみ存在する）切断型変異（615790.0001）を同定しました。この変異は全ゲノム配列決定によって発見されました。さらに、2,000人の患者を対象にしたAHDC1遺伝子のターゲットシークエンシングにより、de novoヘテロ接合体切断型変異を持つ同様の疾患患者3人が同定されました（615790.0002-615790.0003）。変異体の機能研究は行われませんでした。
Yangら（2015年）: AHDC1遺伝子にde novo切断型変異を持つ、血縁関係のないXIGIS患者7人を報告しました。これらの患者は、知的障害または発達遅滞のある2,157人の全ゲノム配列決定後に同定され、サンガー配列決定によって確認されました。変異のうち6つは新規で、1つ（615790.0001）は既報でした。機能研究は行われませんでした。
Garcia-AceroとAcosta（2017年）: XIGISを有する8歳のコロンビア人女児において、AHDC1遺伝子のde novoヘテロ接合体変異（615790.0004）を同定しました。変異は全ゲノム配列決定により同定され、サンガー配列決定により確認されました。機能研究は行われませんでした。
Ritterら（2018年）: XIGISとAHDC1遺伝子のエクソン6における新規de novo切断変異を持つ4人の追加患者を報告しました。変異は全ゲノム配列決定により同定されました。機能研究は行われませんでした。
これらの研究は、AHDC1遺伝子の変異がXIGISの主要な原因であることを示唆しています。しかし、変異の具体的な機能的影響については、まだ明らかにされていない側面が多いことを示しています。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
