疾患概要
腫瘍素因症候群-1（Tumor Predisposition Syndrome 1, TPDS1）は、遺伝的な疾患であり、BRCA1関連タンパク質1（BAP1）という遺伝子の変異に起因することが知られています。この症候群は、染色体3p21に位置するBAP1遺伝子のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異によって引き起こされることが確認されています。これは、個体がBAP1遺伝子の一方のコピーに変異を持ち、もう一方のコピーが正常である状態を指します。
BAP1腫瘍素因症候群は、遺伝的に引き起こされる疾患であり、様々な種類のがん、特に皮膚、眼、腎臓、および中皮組織に発生するがんのリスクを高めます。この症候群の特徴を以下にまとめました。
●多様な腫瘍のリスク増大：BAP1腫瘍素因症候群の患者は、皮膚、眼、腎臓、中皮組織に発生する様々なタイプの腫瘍を発症するリスクが高まります。同じ家族内で異なるタイプの腫瘍が発症することもあります。
●非定型スピッツ腫瘍：一部の患者は、非定型スピッツ腫瘍として知られる皮膚の増殖を発症します。これらは一般に良性ですが、癌化する可能性は不明です。
●皮膚癌のリスク：皮膚癌、特に皮膚黒色腫や基底細胞癌も、この症候群と関連しています。
●ブドウ膜黒色腫：眼のがんであるブドウ膜黒色腫は、BAP1腫瘍素因症候群で最も一般的な癌性腫瘍です。症状として目のかすみや浮遊物、閃光、頭痛、または黒い斑点が見られることがあります。
●悪性中皮腫：患者は中皮のがんである悪性中皮腫を発症するリスクがあり、特に腹膜に発生することが多いです。
●明細胞腎細胞がん：腎臓がんの一種である明細胞腎細胞がんも、この症候群と関連しています。
●若年発症と侵攻性：BAP1腫瘍素因症候群の癌は、一般集団の癌に比べて若年で発症し、侵攻性が強い傾向にあります。転移する可能性も高いです。
●生存期間の違い：一般に、この症候群に罹患した人の生存期間は短いですが、悪性中皮腫に罹患した場合は、症候群を伴わないがん患者よりも長い生存期間を示すことがあります。
●肺腺がん：肺の腺組織に起こるがんです。
●髄膜腫：脳や脊髄を取り囲む膜に発生する良性または悪性の腫瘍です。
この症候群の遺伝的側面と複雑な発症パターンは、適切な診断と管理を必要とします。また、家族歴の評価と遺伝カウンセリングが重要な役割を果たします。
Wiesnerら（2011年）、Testaら（2011年）、Abdel-Rahmanら（2011年）、Popovaら（2013年）の研究は、これらの腫瘍の発症とBAP1変異の関連についての重要な情報を提供しています。BAP1遺伝子の変異は、これらのがんの発症に重要な役割を果たすと考えられています。
非定型スピッツ腫瘍
非定型スピッツ腫瘍（Atypical Spitz Tumors）は、皮膚のメラノサイトから生じる特殊なタイプの腫瘍で、その特徴について説明します：
▼起源：非定型スピッツ腫瘍はメラノサイトから発生します。メラノサイトは皮膚の色素を作る細胞で、このタイプの腫瘍は通常、子供や若い成人に見られます。
▼外観と特徴：これらの腫瘍は通常、ピンク、赤、または茶色の隆起したレーション（皮膚の変化）として現れます。サイズや形は様々ですが、しばしば対称的で、境界がはっきりしています。
▼良性と悪性の中間：非定型スピッツ腫瘍は、典型的なスピッツ腫瘍（良性）と悪性メラノーマの中間に位置づけられることが多いです。そのため、これらの腫瘍の行動は予測が難しく、一部は悪性に進行する可能性があります。
▼診断の難しさ：非定型スピッツ腫瘍は、その特異的な病理学的特徴のために診断が難しいことがあります。組織学的には良性のスピッツ腫瘍と悪性メラノーマの両方の特徴を持ち合わせていることが多いです。
▼治療と管理：非定型スピッツ腫瘍の治療は、その大きさ、位置、および他の臨床的特徴に基づいて決定されます。通常、外科的切除が推奨されますが、完全に取り除くことが難しい場合や再発する可能性がある場合には、追加の治療が必要になることがあります。
▼予後：非定型スピッツ腫瘍の予後は個々の腫瘍の特性によって異なりますが、多くの場合、適切な治療により良好です。ただし、転移する可能性があるため、継続的なフォローアップが重要です。
非定型スピッツ腫瘍は特に、BAP1腫瘍素因症候群の患者において関連性が高いことが知られています。そのため、BAP1腫瘍素因症候群の疑いがある場合、遺伝的な評価とカウンセリングが推奨されます。
遺伝的不均一性
腫瘍素因症候群にはいくつかの異なるタイプが存在します。
TPDS2 (619975) – 染色体3q21上のMBD4遺伝子 (603574) の変異によって引き起こされます。MBD4遺伝子はDNA修復に関与しており、その変異は特定の種類のがんのリスクを高める可能性があります。
TPDS3 (615848) – 染色体7q31上のPOT1遺伝子 (606478) の変異によって引き起こされます。POT1遺伝子はテロメアの保護に関与しており、その変異はテロメアの機能不全とがんのリスク増加につながる可能性があります。
TPDS4 (609265) – 染色体22q12上のCHEK2遺伝子 (604373) の変異によって引き起こされます。CHEK2は細胞周期のチェックポイント制御に重要な役割を果たし、その変異は特に乳がんや前立腺がんのリスクを高めることが知られています。
これらの遺伝的不均一性は、腫瘍素因症候群の診断や治療において重要な意味を持ちます。それぞれの遺伝子変異は異なる種類のがんのリスクを持ち、遺伝カウンセリングやがんのスクリーニング戦略に影響を与えることがあります。患者や家族のがんリスクを評価する際には、これらの情報を考慮に入れることが重要です。
臨床的特徴
Wiesnerら（2011年）による研究：
2つの血縁関係のない家系でTPDS1の存在が確認されました。
罹患者は20代に平均5mmの多発性丘疹を発症し、個体によって腫瘍の数が5個から50個以上に異なっていました。
腫瘍は上皮性メラニン細胞から成り、大きく多様な核を含んでいました。
一部の新生物は悪性の可能性が不確実で、非典型的な特徴を示していました。
これらの家系では、ぶどう膜黒色腫や皮膚黒色腫の発症が報告されましたが、知的障害や他の一般的ながん（肺がんや乳がん）は観察されませんでした。
Testaら（2011年）による研究：
悪性中皮腫の多発例を有する2つの非血縁家系が報告されました。
これらの家族の罹患者は、職業暴露ではなく家庭内のアスベスト暴露のみにさらされていました。
様々ながん（卵巣癌、乳癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、膵臓癌）が家族の中で確認され、ぶどう膜黒色腫の発症も報告されました。
Abdel-Rahmanら（2011年）による研究：
5世代にわたる家族で異なるタイプのがんが報告され、BAP1遺伝子のヘテロ接合性の切断型変異が確認されました。
この家族では、皮膚黒色腫、髄膜腫、ぶどう膜黒色腫、神経内分泌癌、腹部腺癌、卵巣癌、中皮腫などが発症していました。
BAP1遺伝子の変異保因者は、様々ながん種においてBAP1の低下した核発現を示していました。
Carboneら（2015年）による研究：
ヨーロッパ系の大規模な多世代血族（K4）が報告され、BAP1遺伝子のヘテロ接合性フレームシフト変異が確認されました。
この家系は様々な癌（悪性中皮腫、ぶどう膜黒色腫、基底細胞癌、平滑筋肉腫、腎細胞癌、皮膚黒色腫、乳癌）の発症を示していました。
アスベストへの暴露は報告されていませんでした。
これらの研究から、TPDS1は様々なタイプのがんを引き起こす可能性のある遺伝的傾向を持っており、特にBAP1遺伝子の変異と強く関連していることが明らかになります。また、これらの研究はTPDS1の診断と管理において重要な洞察を提供しています。
遺伝
常染色体優性遺伝：
BAP1腫瘍素因症候群は常染色体優性遺伝します。つまり、変異したBAP1遺伝子の1つのコピーだけでも症候群を発症するリスクが高くなります。これは、健康な遺伝子のコピーが存在しても、変異したコピーが症状を引き起こす可能性があることを意味します。
遺伝的リスクの伝達：
罹患者の多くは、変異したBAP1遺伝子を両親の一方から受け継いでいます。このため、BAP1腫瘍素因症候群の家系には、世代を超えて腫瘍のリスクが高い個体が存在することが一般的です。
腫瘍形成のリスク：
BAP1遺伝子に変異がある人は、特定の種類の腫瘍を発症するリスクが高まります。これにはメラノサイト腫瘍、ぶどう膜黒色腫、皮膚黒色腫、悪性中皮腫、肺腺がん、髄膜腫、腎細胞がんなどが含まれます。
発症の確率：
遺伝子変異を持つすべての人が腫瘍を発症するわけではありません。変異の存在はリスクを高めるものの、発症するかどうかは他の遺伝的要因、環境要因、ライフスタイルなどにも影響されます。
BAP1腫瘍素因症候群の診断と管理には、遺伝カウンセリング、定期的な健康診断、必要に応じたスクリーニングが含まれます。これらは、個々のリスクプロファイルに基づいて個別に調整されることが多いです。家族歴や遺伝的テストの結果に基づいて、リスクを管理し、適切な予防策を講じることが重要です。
頻度
BAP1腫瘍素因症候群は、珍しい病気であり、どれくらいの頻度で発生するかはまだはっきりしていません。医学関連の文献では、70家族以上がこの症状で報告されています。
原因
BAP1遺伝子に変異がある場合、正常に機能しない変化したタンパク質が作られ、これが早期に分解される可能性があります。遺伝性の（生殖細胞系列）突然変異が一方の遺伝子コピーに生じ、この突然変異は全身の細胞に存在します。しかし、腫瘍を発生させる細胞では、通常、遺伝性でない2番目の（体細胞系列）突然変異が正常な遺伝子コピーに生じます。この両方の変異が合わさると、BAP1タンパク質の機能は完全に失われます。この機能不足は、特定のタンパク質からのユビキチン除去を妨げる可能性があります。BAP1の機能喪失がBAP1腫瘍素因症候群をどのように引き起こすのかは明確ではありませんが、研究者たちは、BAP1による脱ユビキチン化が正常に制御されているタンパク質の活性を変え、それが細胞の増殖や生存を促進し、腫瘍形成につながる可能性があると考えています。
さらに、BAP1腫瘍素因症候群の患者では、環境因子や生活習慣が発症する腫瘍の種類に影響を与える可能性があります。例えば、アスベストへの暴露は悪性中皮腫のリスクを増加させることが知られています。アスベストは一般の人々においても悪性中皮腫のリスクを高めますが、BAP1遺伝子変異を持つ人々ではそのリスクはさらに高まります。なぜ特定の腫瘍型がBAP1腫瘍素因症候群と特に関連しているのかは、まだ完全には解明されていません。
分子遺伝学
Wiesnerら (2011)
研究内容: メラノサイト系腫瘍を持つ家系の研究。
主な発見:
3p染色体上のBAP1遺伝子の変異により、家族内でのメラノサイト系腫瘍が発生。
皮膚腫瘍とぶどう膜黒色腫の一部でBAP1の欠損が確認。
点突然変異や他の体細胞メカニズムによるBAP1の不活性化も観察。
ほとんどの腫瘍でBRAF遺伝子のV600E体細胞突然変異が見られた。
これらの腫瘍は黒色腫に進行するリスクが比較的低いことが示唆された。
Testaら (2011年)
研究内容: 悪性中皮腫を持つ2家系の研究。
主な発見:
3p21のBAP1欠損を確認。
BAP1遺伝子のヘテロ接合体変異が家系で同定された。
腫瘍組織でBAP1の核発現消失が観察され、体細胞喪失と一致。
散発性中皮腫患者の一部でもBAP1のヘテロ接合性欠損が確認された。
Popovaら (2013年)
研究内容: 腎細胞がんを特徴とする腫瘍素因症候群の研究。
主な発見:
BAP1遺伝子のヘテロ接合性変異が家族の腎細胞がんと関連。
腎細胞がんではBAP1のヘテロ接合性の消失が観察された。
他の家系でもBAP1変異が確認され、多様ながん種類と関連。
しかし、腎がんのみを持つ家系ではBAP1変異はまれであることが示唆された。
Carboneら (2015)
研究内容: TPDS1を有する家系の研究。
主な発見:
BAP1遺伝子のヘテロ接合性フレームシフト変異が同定された。
腫瘍組織でBAP1遺伝子の体細胞性ヘテロ接合体欠損が確認。
BAP1が腫瘍抑制遺伝子であることが強調された。
悪性中皮腫や他のがんの早期発見と診断の重要性が強調された。
これらの研究は、BAP1遺伝子変異が多種多様ながんのリスクに影響を与えることを示しており、遺伝的ながんのリスク評価とスクリーニング戦略に重要な情報を提供しています。また、これらの知見は、家系歴や遺伝的スクリーニングの必要性を強調しています。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
