疾患概要
BRCA1遺伝子（113705）のヘテロ接合体変異による膵臓がんの遺伝的疾患は、遺伝性乳癌および卵巣癌症候群の一部として知られています。
背景：
BRCA1遺伝子は、DNA修復、細胞周期の制御、および腫瘍の抑制に重要な役割を果たします。この遺伝子のヘテロ接合体変異は、乳癌や卵巣癌のリスクを高めることでよく知られていますが、近年の研究では膵臓がんのリスクも増加することが示されています。
表現型の説明：
BRCA1遺伝子の変異保因者は、正常なDNA修復機構が損なわれるため、細胞の遺伝的不安定性が増加し、がんへの感受性が高まります。膵臓がんは、通常、進行が早く、診断が困難であり、遺伝的要因が関与することがあります。BRCA1関連の膵臓がんは、他の膵臓がんと同様の症状を呈する可能性がありますが、家族歴や遺伝的背景によるリスクが特に高い場合があります。
膵癌は、早期診断が困難であり、多くの場合、診断時には進行しているため、極めて予後が悪い疾患です。この病気の遺伝的要因に関して、多様な遺伝子が関与しています。
膵癌の遺伝的要因とリスク
膵がんの遺伝的不均一性の考察：
膵臓がんは遺伝的な要因によって異なる形で現れる可能性があり、BRCA1遺伝子の変異はその一つの要因です。他の遺伝子変異も膵臓がんのリスクに寄与する可能性があり、例えばBRCA2遺伝子変異やLynch症候群に関連する遺伝子変異などがあります。膵臓がんの遺伝的リスクを評価する際には、個々の家族歴や遺伝的検査結果を考慮に入れることが重要です。また、これらの遺伝的要因の存在は、スクリーニングや予防戦略に影響を与える可能性があります。
遺伝的不均一性: 膵癌の体細胞変異は、様々な遺伝子で起こります。主なものにはKRAS、CDKN2A、MADH4、TP53、ARMET、STK11、ACVR1B、RBBP8などがあります。
膵癌の感受性遺伝子座: 特定の染色体上に位置する遺伝子の変異が膵癌の感受性を高めます。例えば、
PNCA1：染色体4q32のPALLD遺伝子の変異。
PNCA2：染色体13q12のBRCA2遺伝子の変異。
PNCA3：染色体16p12のPALB2遺伝子の変異。
PNCA4：染色体17q21のBRCA1遺伝子の変異。
PNCA5：染色体3q13のRABL3遺伝子の変異。
他の疾患における膵癌の発生: いくつかの家族性がん症候群では膵癌のリスクが高まります。これには、遺伝性非ポリポーシス性大腸がん症候群（HNPCC）、BRCA2の変異による遺伝性乳がん-卵巣がん症候群、Peutz-Jeghers症候群、黒色腫-膵がん症候群、von Hippel-Lindau症候群、運動失調-血管拡張症、若年性ポリポーシス症候群などが含まれます。
遺伝性膵炎: PRSS1遺伝子の機能獲得型変異による遺伝性膵炎は、生涯膵癌リスク比を57％まで高め、70歳までの累積発生率は40％に達することがあります。
危険因子
確立された危険因子としては、膵癌の家族歴、2型糖尿病の病歴、喫煙が挙げられます。
膵癌の研究は進行中であり、この病気の診断、治療、予防についての理解を深めるために継続的な研究が必要です。特に、遺伝的要因の理解は、リスク評価や早期発見、新たな治療法の開発に貢献する可能性があります。
臨床的特徴
生化学的特徴
マッピング
BRCA1遺伝子と膵癌
遺伝子の位置: BRCA1遺伝子は染色体17q21に位置します。
機能: BRCA1はDNA修復、細胞周期制御、転写調節などに関与する腫瘍抑制遺伝子です。
遺伝的リスク: BRCA1遺伝子の変異は、乳がんと卵巣がんのリスクを高めることでよく知られていますが、膵癌のリスクも高める可能性があります。
マッピングの重要性: この遺伝子の正確な位置を知ることで、遺伝的スクリーニングやリスク評価、予防戦略の開発に役立ちます。
BRCA1遺伝子の変異は、特に家族内で膵癌や他のがんが多発するケースにおいて、遺伝的リスク要因として重要です。したがって、BRCA1関連のがんリスクを評価する際には、膵癌の可能性も考慮に入れることが重要です。この遺伝子の変異を持つ個人に対しては、適切ながんスクリーニングと予防策を提供することが推奨されます。
治療・臨床管理
分子遺伝学
Al-Sukhniら（2008年）の研究
患者: ヘテロ接合性の生殖細胞系列BRCA1変異を有する膵癌患者7例。
結果: 5例（71％）の膵腫瘍DNAでBRCA1遺伝子座にヘテロ接合性の消失（LOH）を認めた。
解析: 4例で膵腫瘍DNAの塩基配列決定が可能で、3例で野生型対立遺伝子の欠損が確認された。
結論: BRCA1生殖細胞系列変異は膵癌発症の重要な要因であり、この変異を持つ個人は膵癌スクリーニングの対象とすべきである。
Zhenら（2015年）の研究
患者: 家族歴が陽性の膵癌患者727人。
基準: 521人が家族性膵癌（FPC）の基準を満たす。
変異検査: BRCA1、BRCA2、PALB2、CDKN2Aの変異を検査。
結果: FPCプローバンドの劇症変異の有病率はBRCA1が1.2％、BRCA2が3.7％、PALB2が0.6％、CDKN2Aが2.5％。
比較: FPC患者は非家族性膵癌患者よりも4つの遺伝子に多くの変異を有していた。
これらの研究は、家族性膵癌においてBRCA1および他の関連遺伝子変異の重要性を強調しており、遺伝的スクリーニングとリスク管理において重要な情報を提供します。特にBRCA1変異の存在は、膵癌発症リスクの高い個人の識別に役立つ可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
