疾患概要
●腫瘍の発生部位
副腎の神経組織: 最も一般的な発生部位です。
その他の部位: 腹部、胸部、頸部、骨盤の神経組織など。
転移: 神経芽細胞腫は骨、肝臓、皮膚など、体の他の部位に転移する可能性があります。
●症状
一般的な症状: 易刺激性、発熱、疲労感、疼痛、食欲不振、体重減少、下痢。
腫瘍の位置による特異的な症状: 腹部腫瘤、呼吸困難、ホルネル症候群（頸部腫瘍）、骨の痛み、腕や脚の脱力感（脊髄圧迫）、皮膚の発疹。
ホルモン関連の症状: 高血圧、心拍数の増加、皮膚の紅潮、発汗。
オプソクローヌスミオクローヌス症候群: 急速な眼球運動や不随意な筋肉運動を引き起こす免疫関連の症状。
神経芽細胞腫は、発症すると急速に進行することがあり、早期発見と治療が重要です。症状や転移のパターンは患者によって異なるため、個別の診断と治療計画が必要です。幼児期に発症することが多く、成人にはまれにしか見られない特徴を持っています。
遺伝的不均一性
PHOX2B遺伝子（染色体4p12）: PHOX2B遺伝子（603851）の変異は、神経芽細胞腫の発症に関与することが知られています（NBLST2；613013）。この遺伝子は、神経系の発達において重要な役割を果たすと考えられており、特に自律神経系の発達に関与しているため、神経芽細胞腫の発症との関連が指摘されています。
ALK遺伝子（染色体2p23）: ALK遺伝子（105590）の変異も神経芽細胞腫の発症に関わる重要な遺伝子です（NBLST3；613014）。ALKは受容体チロシンキナーゼであり、細胞成長と分化の調節に関与しています。この遺伝子の変異は、神経芽細胞腫の進行や悪性度の増加と関連していることが示されています。
その他にも、神経芽細胞腫の発症に関与する可能性のある遺伝子座として、以下のものが特定されています。
6p（NBLST4；613015）
2q35（NBLST5；613016）
1q21（NBLST6；613017）
これらの遺伝子座は、神経芽細胞腫の発生や進行に影響を与える可能性がある遺伝的要因を含んでいると考えられています。神経芽細胞腫の発症には、これらの遺伝子の変異に加えて、環境要因や他の遺伝的要素が相互作用している可能性があります。
臨床的特徴
NBLST2
Trochetら（2004年）の研究:
症例報告:
主要症例: 10歳で多巣性の腹部神経節尿腫を手術で摘出。
弟: 6歳で腹部神経芽細胞腫を発症し、手術後に局所再発。
父親: 副腎髄質のガングリオニューロマを44歳で摘出。
別の患者: 新生児期にヒルシュスプルング病と診断され、胸部および腹部の多巣性神経芽腫腫瘍を生後9ヵ月で診断され、外科的に切除。10年間の追跡調査で再発なし。
McConvilleら（2006年）の研究:
症例報告:
指標となる症例: 転移性神経芽腫および神経節芽腫で5歳で死亡。
父親と父方の祖母: 成人発症の神経節神経芽細胞腫。
父方の親族: 14歳で神経節神経芽細胞腫により死亡。
家族にはヒルシュスプルング病や自律神経機能障害の特徴はなし。
これらの報告から、神経芽細胞腫は家族内で異なる年齢で発症し、複数の家族構成員に影響を及ぼすことが明らかになります。家族性神経芽細胞腫は、遺伝的要素が強く関与している可能性があり、その臨床的特徴は散発性神経芽細胞腫と異なる場合があります。これらの症例は、神経芽細胞腫の遺伝的要因の研究や、家族内でのがんのリスク評価において重要な情報を提供します。
遺伝
一方で、全神経芽細胞腫患者の約1～2％は家族性神経芽細胞腫であり、この状態は常染色体優性遺伝のパターンを示します。この場合、変異した遺伝子の1つのコピーを持つだけで発症のリスクが高くなります。しかし、この遺伝は不完全浸透性を示し、変異した遺伝子を持つ全ての人が神経芽細胞腫を発症するわけではありません。これは、発症には変異遺伝子に加えて、追加の体細胞突然変異が必要であることを示唆しています。
家族性神経芽細胞腫の場合、変異遺伝子は親から子に遺伝し、発症リスクを高めますが、実際に疾患が発症するかどうかは他の遺伝的および環境的要因によっても影響を受けます。したがって、家族性神経芽細胞腫を持つ家族では、遺伝カウンセリングや早期スクリーニングが推奨されることがあります。
頻度
原因
一方、家族性神経芽細胞腫では、がんの発症リスクを高める遺伝子変異が親から遺伝することがあります。ALKおよびPHOX2B遺伝子の変異は、散発性および家族性神経芽細胞腫の発症リスクを増加させることが示されています。
ALK遺伝子は、ALK受容体チロシンキナーゼをコードし、その変異や過剰発現は、キナーゼの構成的活性化につながり、未熟な神経細胞の異常増殖を誘導し、神経芽細胞腫の発症に寄与する可能性があります。
PHOX2B遺伝子は神経細胞の形成と分化に重要であり、その変異は神経芽細胞腫の発症に関連しています。また、第1染色体および第11染色体の特定領域の欠失も神経芽細胞腫と関連していることが示されています。これらの欠失領域には、腫瘍抑制遺伝子が含まれている可能性があります。
さらに、MYCN遺伝子のコピーを余分に持つ神経芽細胞腫患者もおり、これは疾患の重症度に関連していますが、疾患の原因とは考えられていません。MYCN遺伝子の増幅は神経芽細胞腫の侵攻性に寄与している可能性がありますが、そのメカニズムはまだ明らかではありません。
分子遺伝学
ALK遺伝子
主な研究の結論:
Mosseら（2008年）: 神経芽細胞腫の8家系でALK遺伝子のチロシンキナーゼドメインに3つの生殖細胞系列ミスセンス変異を同定し、194検体のリシークエンスにより12.4%に体細胞変異があることを発見。
Janoueix-Leroseyら（2008年）: ゲノムワイド比較ゲノムハイブリダイゼーション解析で、ALK遺伝子座のコピー数増加を確認。
Chenら（2008年）: 高密度一塩基多型ジェノタイピングマイクロアレイを用いた215の原発性神経芽細胞腫サンプルでALK遺伝子座のコピー数増加および遺伝子増幅を同定。変異したキナーゼは自己リン酸化され、キナーゼ活性が上昇。
Georgeら（2008年）: 原発性神経芽細胞腫の8%でALK遺伝子変異を検出。特にF1174L変異は、3つの異なる神経芽細胞腫細胞株で同定され、体細胞性変異であることが示唆された。
重要なポイント:
神経芽細胞腫は、ALK受容体チロシンキナーゼの活性化変異や過剰発現によって引き起こされる可能性があります。
これらの変異は、神経芽細胞腫の発症に関連する重要な要因であり、治療標的としての潜在的な重要性を持ちます。
ALK遺伝子の変異や増幅は、細胞の異常増殖や腫瘍形成に寄与する可能性があるため、これらの変化を標的とする治療法の開発が重要です。
NBLST2
Trochetら（2004年）の研究
研究の内容: 家族性の神経芽細胞腫症例（R100L変異）およびヒルシュスプルング病を伴う散発性神経芽細胞腫患者（R141G変異）において、PHOX2B遺伝子の生殖細胞系列変異を同定しました。
研究の意義: これらの症例は、PHOX2B遺伝子の変異が神経芽細胞腫の素因となることを示しています。特に、散発性神経芽細胞腫患者が罹患していない母親から変異を受け継いでいる事例は、不完全浸透性を示唆しています。
McConvilleら（2006年）の研究
研究の内容: 神経芽細胞腫家系の罹患者2人において、PHOX2B遺伝子のヘテロ接合体変異（G197D変異）を同定しました。
研究の意義: この変異は、罹患していない家族メンバーにも見られ、不完全浸透性の存在を示しています。変異は、他のPHOX2B症候群で典型的に罹患する領域の外側に位置していました。
これらの研究は、神経芽細胞腫の遺伝的要因に関する理解を深め、特にPHOX2B遺伝子の役割に関する新しい知見を提供しています。神経芽細胞腫は遺伝的要因と環境要因の両方が関与する病態であり、このような分子遺伝学的な研究は、リスク評価、早期診断、および新たな治療戦略の開発において重要な役割を果たしています。不完全浸透性の存在は、遺伝カウンセリングや家族歴の評価においても重要な情報を提供します。
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
