疾患概要
常染色体劣性痙性対麻痺52（SPG52）は、染色体14q12に位置するAP4S1遺伝子（607243）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が原因で発症するとされるため、この項目には番号記号（#）が使用されています。
痙性四肢麻痺-52（SPG52）は、常染色体劣性遺伝の神経発達障害で、新生児期に筋緊張が低下し、その後筋緊張亢進と痙縮に進行し、言語発達の遅れや重度の精神遅滞を伴うことが特徴です（Abou Jamraらによる要約、2011年）。また、発作を起こす患者もいると報告されています（Hardiesら、2015年）。
痙性対麻痺52（SPG52）は、遺伝子変異によって引き起こされる神経発達障害で、以下のような特徴があります。
●遺伝的背景
遺伝子: SPG52は、染色体14q12上のAP4S1遺伝子（607243）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。
遺伝パターン: この病気は常染色体劣性遺伝のパターンを持ちます。これは、両親が共に変異遺伝子のキャリアである場合に子供に病気が発症するリスクがあることを意味します。
●臨床的特徴
症状の進行: 新生児期に筋緊張低下が見られ、その後筋緊張亢進と痙縮に進行します。
認知発達: 重度の精神遅滞が特徴で、言語発達が乏しいか欠如しています。
発作: 一部の患者では発作が報告されています（Hardiesら、2015年）。
●その他の情報
遺伝的不均一性: 痙性対麻痺には多くの異なる遺伝的形態があります。SPG52は、痙性対麻痺の中でも特定の遺伝子変異によって特徴づけられるタイプの一つです。
この病気は、神経科学と遺伝学の領域での研究において重要であり、神経発達障害の理解を深めるための手掛かりを提供しています。治療法の開発に向けての研究も進行中ですが、まだ確立された治療法はありません。患者や家族にとっては、適切な支援と療育が重要です。
遺伝的不均一性
さらに、19q12のC19ORF12遺伝子、1q42のGJC2遺伝子、10q24のNT5C2遺伝子、9p13のGBA2遺伝子、7p22のKIAA0415遺伝子の変異は、別々のSPG型に関連しています。また、7q22のAP4M1遺伝子、15q21のAP4E1遺伝子、14q12のAP4S1遺伝子、8p22のVPS37A遺伝子、8p11のDDHD2遺伝子、12q24のMTRFR遺伝子、4q25のCYP2U1遺伝子などの変異も痙性対麻痺の原因となっています。
これらの遺伝子変異は、SPG57（3q12のTFG遺伝子）、SPG61（1p12のARL6IP1遺伝子）、SPG62（10q24のERLIN1遺伝子）、SPG63（1p13のAMPD2遺伝子）、SPG64（10q24のENTPD1遺伝子）、SPG72
（5q31のREEP2遺伝子）、SPG74（1q42のIBA57遺伝子）など、多くの異なるSPG型を引き起こします。さらに、SPG75（19q13のMAG遺伝子）、SPG76（11q13のCAPN1遺伝子）、SPG77（6p25のFARS2遺伝子）、SPG78（1p36のATP13A2遺伝子）、SPG79（4p13のUCHL1遺伝子）、SPG81（2p23のSELENOI遺伝子）、SPG82（17q25のPCYT2遺伝子）、SPG83（1p34のHPDL遺伝子）、SPG84（22q11のPI4KA遺伝子）、SPG85（8p11のRNF170遺伝子）、SPG86（6p21のABHD16A遺伝子）、SPG87（14q24のTMEM63C遺伝子）、SPG89（16q13のAMFR遺伝子）、SPG90B（14q13のSPTSSA遺伝子）などの遺伝子変異も含まれます。
一方、常染色体劣性型のSPGは、染色体の3q（SPG14）、13q14（SPG24）、6q（SPG25）、10q22（SPG27）にマッピングされています。また、かつてSPG49と呼ばれていた疾患は、遺伝性感覚・自律神経障害-9（HSAN9）として再分類され、これは発達遅滞を伴うことが知られています。
このように、常染色体劣性痙性対麻痺には多くの異なる型が存在し、それぞれが特定の遺伝子の変異によって引き起こされることが分かります。これらの遺伝的多様性は、病気の理解や治療法の開発において重要な役割を果たしています。
臨床的特徴
●Abou Jamraら（2011年）によるシリアの近親血族の研究
臨床的特徴:
5人のきょうだいが重度の精神遅滞と痙縮を有していた。
乳児期の運動発達は遅れ、幼児期に歩行能力を失った。
下肢の筋緊張亢進、拘縮、赤趾、脛骨筋量の減少、低身長、小頭症などの身体所見。
重度の認知障害、発語の欠如。
突出した球根状の鼻、広い口、粗雑な顔立ちなどの異形の特徴。
内気で友好的、理由もなく微笑んだり笑ったりするが、爆笑はなし。
●Hardiesら（2015年）による白人の姉妹の研究
臨床的特徴:
発達遅延、熱性発作、痙性対麻痺を有する2人の姉妹。
姉は生後5ヶ月から5歳の間に5回の全身性熱性発作を起こし、発達の停滞と関連。
妹は無呼吸発作、精神運動発達の遅れ、熱性および無熱性発作。
両女児とも重度の知的障害、軸索性筋緊張低下、痙性両麻痺。
姉は小頭症、脳MRIで側脳室の拡張と脳梁後部の低形成。
妹の脳MRIでは非進行性水頭症、皮質下白質の減少、脳梁の欠如など。
顔面筋緊張低下、異形性（鼻梁の広さ、多鼻症、弓状眉、球根状鼻、短い顎堤、高い口蓋など）。
これらの研究は、特定の神経発達障害を持つ患者における多様な臨床的特徴を詳細に記述しており、これらの障害の診断と治療において重要な情報を提供します。特に、脳画像所見はこれらの病態の神経病理学的理解に貢献しています。また、これらの症例は遺伝的要因が関与する可能性を示唆しており、その遺伝的背景の解明が、これらの症状のより効果的な治療法の開発につながる可能性があります。
遺伝
分子遺伝学
複合体のアセンブリー障害: Hardiesら（2015年）は、白人の両親から生まれたSPG52と痙攣発作を有する2人の姉妹において、AP4S1遺伝子の複合ヘテロ接合体切断変異（607243.0002と607243.0003）を発見しました。ウェスタンブロット解析では、AP4S1タンパク質が欠損し、他のAP4サブユニットが大幅に減少していることが確認されました。これは、てんかんと痙性対麻痺の両方におけるエンドソーム輸送の欠陥を示唆しています。
これらの研究は、AP4複合体を介した小胞輸送が脳の発達と機能に重要な役割を果たしていることを示しています。このような分子遺伝学的な洞察は、SPG52の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた道を開く可能性があります。また、これらの発見は、痙性対麻痺とてんかんの共通の生物学的メカニズムを解明する手がかりを提供しています。
