疾患概要
この状態は、遺伝的には常染色体劣性形質として伝わるため、両親から同じ変異遺伝子を一つずつ受け継ぐことで発症することが一般的です。SPG51は、AP4複合体に関連する複数の異なる痙性対麻痺（SPG）の一つで、この複合体が神経細胞の正常な機能に重要な役割を果たしていることが示唆されています。
遺伝的不均一性
遺伝性痙性対麻痺（SPG）は下肢痙縮を特徴とし、遺伝形式には常染色体優性、X連鎖、劣性がある。常染色体劣性型SPGには多数の型があり、主なものには以下があります。
痙性対麻痺-5A（SPG5A）：は常染色体劣性遺伝の神経疾患で、8q12.3に位置するCYP7B1遺伝子（603711）に起因します。歩行困難から視神経萎縮や小脳失調を含む多様な症状が見られます。
常染色体劣性型の痙性対麻痺には、染色体16q24上のParaplegin遺伝子（602783）の変異によるSPG7（607259）、10q24上のALDH18A1遺伝子（138250）の変異によるSPG9B（616586）、15q21上のSpatacsin遺伝子（610844）の変異によるSPG11（604360）、14q24上のZFYVE26遺伝子（612012）の突然変異が原因のSPG15（270700）、8p11上のERLIN2遺伝子（611605）の突然変異が原因のSPG18（611225）、13q12上のSpartin遺伝子（607111）の突然変異が原因のSPG20（275900）、15q21上のMastparadin遺伝子（608181）の変異によるSPG21（248900）、12q13上のB4GALNT1遺伝子（601873）の変異によるSPG26（609195）、14q22上のDDHD1遺伝子（614603）の変異によるSPG28（609340）、2q37上のKIF1A遺伝子（601255）の変異によるSPG30（610357）、16q23上のFA2H遺伝子（611026）の変異によるSPG35（612319）、19p13上のPNPLA6遺伝子（603197）の変異によるSPG39（612020）などが含まれます。
さらに、19q12上のC19ORF12遺伝子（614297）の変異によるSPG43（615043）、1q42上のGJC2遺伝子（608803）の変異によるSPG44（613206）、10q24上のNT5C2遺伝子（600417）の変異によるSPG45（613162）、9p13上のGBA2遺伝子（609471）の変異によるSPG46（614409）、7p22上のKIAA0415遺伝子（613653）の変異によるSPG48（613647）、7q22上のAP4M1遺伝子（602296）の突然変異によるSPG50（612936）、15q21上のAP4E1遺伝子（607244）の突然変異によるSPG51（613744）、14q12上のAP4S1遺伝子（607243）の突然変異によるSPG52（614067）、8p22上のVPS37A遺伝子（609927）の変異が原因のSPG53（614898）、8p11上のDDHD2遺伝子（615003）の変異が原因のSPG54（615033）、12q24上のMTRFR遺伝子の変異が原因のSPG55（615035）、4q25上のCYP2U1遺伝子（610670）の変異が原因のSPG56（615030）、3q12上のTFG遺伝子（602498）の突然変異によるSPG57（615658）、1p12上のARL6IP1遺伝子（607669）の突然変異によるSPG61（615685）、10q24上のERLIN1遺伝子の突然変異によるSPG62（615681）、1p13上のAMPD2遺伝子（102771）の突然変異によるSPG63（615686）、10q24上のENTPD1遺伝子（601752）の変異によるSPG64（615683）、5q31上のREEP2遺伝子（609347）の変異によるSPG72（615625）、1q42上のIBA57遺伝子（615316）の変異によるSPG74（616451）、19q13上のMAG遺伝子（159460）の突然変異によるSPG75（616680）、11q13上のCAPN1遺伝子（114220）の突然変異によるSPG76（616907）、6p25上のFARS2遺伝子（611592）の突然変異によるSPG77（617046）、1p36上のATP13A2遺伝子（610513）の突然変異によるSPG78（617225）、4p13上のUCHL1遺伝子（191342）の突然変異によるSPG79（615491）、2p23上のSELENOI遺伝子（607915）の突然変異によるSPG81（618768）、17q25上のPCYT2遺伝子（602679）の突然変異によるSPG82（618770）、1p34上のHPDL遺伝子（618994）の突然変異によるSPG83（619027）、22q11上のPI4KA遺伝子（600286）の突然変異によるSPG84（619621）、8p11上のRNF170遺伝子（614649）の突然変異によるSPG85（619686）、6p21上のABHD16A遺伝子（142620）の突然変異によるSPG86（619735）、14q24上のTMEM63C遺伝子（619953）の変異によるSPG87（619966）、16q13上のAMFR遺伝子（603243）の変異によるSPG89（620379）、および14q13上のSPTSSA遺伝子（613540）の変異によるSPG90B（620417）があります。
常染色体劣性型のSPGは、染色体3q（SPG14；605229）、13q14（SPG24；607584）、6q（SPG25；608220）、および10q22（SPG27；609041）にマッピングされています。以前はSPG49と呼ばれていた疾患は、発達遅滞を伴う遺伝性感覚・自律神経障害-9（HSAN9；615031）に再分類されました。
臨床的特徴
Abou Jamraら（2011）は、シリアの血族家族（MR071）における2人の事例を報告しました。これらの患者は、新生児期に筋緊張低下を示し、その後、下肢の筋緊張亢進が進行しました。彼らは拘縮、距骨棘、脛骨の筋量低下、低身長、小頭症などの身体所見を示しました。また、両者とも重度の精神遅滞と発語欠如があり、異形顔貌を持っていました。
Kongら（2013）は、モロッコ人の両親から生まれた一卵性双生児の女児の事例を報告しました。彼女たちは乳児期から筋緊張低下、歩行や会話ができない全身の発達遅延、小頭症を示しました。神経学的検査では下肢の痙性対麻痺がみられ、脳画像検査では小脳縁と皮質の萎縮が確認されました。彼女たちは、球根状の鼻、広い口、粗雑な特徴を持つ顔貌で、低身長、低体重でした。SPG51に加えて、BCG接種後のリンパ節腫大と炎症が生後9ヶ月でみられ、リンパ節は外科的に切除されました。生検でマイコバクテリア感染が確認され、患者はその後マイコバクテリア感染症を起こしませんでした。Kongら（2018）は、これらの双子においてSPPL2A遺伝子のホモ接合性スプライス部位変異（608238.0001）がマイコバクテリア疾患の原因であることを同定し、患者はSPG51とIMD86という2つの異なる遺伝病であることが示されました。これにより、マイコバクテリア感染感受性はSPG51の表現型の一部ではないことが確認されました。
これらの事例は、SPG51という遺伝性疾患の臨床的特徴とその多様性を示しており、神経発達障害、筋緊張異常、発作、異形顔貌などを特徴としています。また、これらの研究は、SPG51の遺伝的原因とその表現型の理解に重要な貢献をしています。
遺伝
常染色体劣性遺伝は、両親から受け継がれる遺伝子の両方のコピーに変異がある場合に症状が発現する遺伝パターンです。この場合、両親は通常、変異遺伝子の一方のコピーを持つキャリアですが、自身は症状を示さないことが多いです。子どもが症状を発現するためには、両親の両方から変異遺伝子を受け継ぐ必要があります。
Hentatiらの研究は、特定の痙性対麻痺の遺伝的原因を理解する上で重要であり、このような遺伝的疾患の診断、治療、予防戦略の開発に貢献しています。
分子遺伝学
Abou Jamraら（2011）は、シリアの近親家族でAP4E1遺伝子のホモ接合体切断変異（607244.0002）を同定し、AP4複合体を介した小胞輸送が脳の発達と機能に重要であると結論づけました。
Najmabadiら（2011）は、136の近親家族においてエクソン濃縮と次世代シーケンシングを行い、SPG51の患者3人にAP4E1遺伝子のフレームシフト変異（607244.0003）を同定しました。
Kongら（2013）は、SPG51のモロッコ人一卵性双生児姉妹においてAP4E1遺伝子のホモ接合性ナンセンス変異（R1105X；607244.0005）を発見しました。この変異はタンパク質レベルで検出されず、AP4複合体の形成に深刻な障害があることが示唆されました。
