進行性ミオクローヌスてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症

Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy　進行性ミオクローヌスてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症 159950 AR　3　
進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMAPME）は、遺伝的な神経筋疾患で、特定の遺伝子変異が原因で発症します。この病気は染色体8p22上のASAH1遺伝子の変異によって生じ、通常は常染色体劣性遺伝のパターンを示します。患者は小児期に筋力の低下や筋肉の萎縮を経験し、これは脊髄の運動ニューロンの変性によるものです。病気が進行するにつれ、ミオクロニー（筋肉の不随意的な収縮）の発作が現れます。この疾患は進行性であり、多くの場合、患者は歩行能力を失い、呼吸不全によって早期に死亡するリスクが高まります。

ASAH1遺伝子の変異が進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMA-PME）の原因であることが判明しています。この病気は、筋力の低下や筋萎縮、小児期に始まる痙攣と筋痙縮を特徴とし、ASAH1遺伝子の変異によって酸性セラミダーゼの活性が正常の3分の1以下に低下します。これによりセラミドの非効率な分解とスフィンゴシン及び脂肪酸の生成障害が引き起こされ、セラミドの増加とこれらの減少が症状の発現に関与すると考えられていますが、メカニズムは不明です。また、SMA-PMEにおける酸性セラミダーゼ活性の低下は、ファーバーリポ肉芽腫症よりも少なく、症状の差異が生じていますが、詳細はまだ不明です。

ミオクロニーは、短く、突発的で、不随意な筋肉の収縮を指します。これはしばしば「筋肉のひきつり」と表現され、体の一部または全体に影響を及ぼすことがあります。ミオクロニーの特徴は、その速さと突然性であり、通常、ほんの一瞬で起こります。

進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMA-PME）は、神経疾患の一種で、主に小児期に発症します。この病気の特徴は、筋力低下と筋肉の衰弱（萎縮）、そして発作と制御不能な筋痙縮（ミオクロニーてんかん）が併発することです。

SMA-PMEの患者さんでは、脊髄および脳幹にある運動ニューロンと呼ばれる特殊な神経細胞が失われることにより、脊髄性筋萎縮症が起こります。症状の進行は以下のように進みます。

筋力低下と萎縮:
数年の正常な発育の後、患者は下肢の筋力低下と萎縮を経験し、歩行困難や頻繁な転倒が起こります。
続いて、上肢の筋肉が侵され、全身に筋力低下と萎縮が広がります。

呼吸や嚥下に関する問題:
筋力低下が呼吸や嚥下に使われる筋肉に達すると、患者は生命を脅かす呼吸障害を発症し、肺炎にかかりやすくなります。

てんかんとミオクロニー発作:
筋力低下が始まってから数年後、患者は発作を繰り返すようになります。
ほとんどの患者は様々なタイプの発作を起こし、全般性強直間代発作や欠神発作も含まれます。
これらの発作は時間とともに頻度が増加し、通常は薬物療法では十分にコントロールできません。

その他の症状:
患者には、通常は手にリズミカルな振戦（ふるえ）が見られることがあります。
また、内耳の神経障害による難聴（感音難聴）を発症することもあります。

寿命と終末期の状態:
SMA-PMEの患者さんの寿命は短く、通常は小児期後半から成人期前半までです。
終末期には、運動制限、嚥下困難、認知機能の低下がみられます。

SMA-PMEは、これらの複数の症状を持ち合わせ、患者とその家族に大きな影響を及ぼす重大な疾患です。患者のケアには、総合的な医療チームのサポートが必要とされます。

Halilogluら（2002年）が報告したトルコの血族家族では、3人の兄弟が小児期に脊髄性筋萎縮症と進行性ミオクロニーてんかんを発症しました。これらの子どもたちは2歳から5歳の間に歩行困難、頻繁な転倒、振戦を経験しました。臨床的には近位筋の筋力低下、筋緊張の低下、筋萎縮、Gowers徴候が見られました。筋電図では慢性脱神経が示されました。7歳の時にはミオクロニー発作と全般発作が発生し、脳波では異常な波形が観察されました。この疾患は進行性で、患者はすべて10代で亡くなりました。

Zhouら（2012年）は、血縁関係のない3家系5人のSMAPME患者について報告しました。最初の家族では、トルコ人の両親から生まれた3人の兄弟が罹患しており、5歳頃に進行性の歩行障害を呈しました。筋電図と筋生検では慢性的な脱神経過程が確認され、7歳頃にはミオクロニーてんかんが発症しました。この疾患は進行性で、10代で3人全員が亡くなりました。2番目の家族では、イタリア人の姉妹が4〜5歳で筋力低下を発症し、12歳頃から全般てんかん発作とミオクロニー発作を経験しました。17歳で歩行能力を失いました。3番目の家系では、1人の女児が5歳で進行性の筋力低下が始まり、10歳でミオクロニー発作を起こしました。

Dymentら（2014）は、北欧系の血縁関係のない両親から生まれたSMAPMEの女児について報告しました。この女児は10歳の時に欠神発作、脱力発作、ミオクロニー発作を示し、脳波では全般的な異常放電が観察されました。この患者は9ヵ月間は薬物療法でコントロールされていましたが、その後難治性のミオクロニー欠神発作が頻回に発生しました。また、常時の振戦や両側感音難聴が出現しました。初期の脳MRIは正常でしたが、13歳の時には軽度の脳萎縮が確認されました。16歳時の筋電図では、びまん性神経原性障害が示されました。

遺伝

Zhouら(2012)が報告した家族におけるSMAPMEの伝播パターンは常染色体劣性遺伝と一致していました。

この疾患は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。常染色体劣性遺伝の場合、変異した遺伝子のコピーが両親からそれぞれ1つずつ受け継がれることになりますが、両親自身は通常、その病気の症状や徴候を示しません。これは、劣性遺伝子による疾患が発症するためには、変異した遺伝子のコピーが両方の染色体に存在する必要があるためです。患者の場合、両親から受け継いだ両方の染色体に変異があるため症状が発現しますが、両親は変異した遺伝子のコピーを1つだけ持っているため通常は健康な状態を保ちます。

SMA-PME（脊髄性筋萎縮症に伴う進行性ミオクローヌスてんかん）は、非常に珍しい疾患です。科学文献によれば、世界中で約50人の患者が記載されているとされています。このように希少な疾患は、研究や臨床的認識においても特別な注意を要します。

進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMA-PME）は、ASAH1遺伝子の変異により引き起こされます。ASAH1は酸性セラミダーゼをコードする遺伝子で、この酵素はリソソーム内でセラミドをスフィンゴシンと脂肪酸に分解し、これらは新しいセラミドの合成に再利用されます。セラミドは神経細胞の絶縁と保護に関わるミエリンの構成成分でもあります。SMA-PMEを引き起こすASAH1遺伝子の変異では、酸性セラミダーゼの活性が大幅に低下し、セラミドの非効率的な分解とその分解産物の産生障害が神経細胞の損傷につながる可能性がありますが、そのメカニズムはまだ明らかではありません。

Zhouら（2012年）による研究では、進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMAPME）が2家系5人の子どもに見られ、これらの子どもたちにはASAH1遺伝子のホモ接合体変異（T42M）が存在していました。この変異はゲノムワイド連鎖解析とエクソームシークエンシングによって同定されました。さらに、別の家系の患者では、T42M変異とASAH1遺伝子の欠失が複合ヘテロ接合体であることが明らかになりました。この変異体タンパク質は様々な患者組織で発現し、酵素活性が低下しているにも関わらずセラミドに対する活性は残っていました。重篤な表現型にも関わらず、SMAPMEの症状は中枢神経系に限定されているようでした。

Dymentら（2014）は、10歳の女児がSMAPMEの発作を発症した例を報告しました。この女児にはASAH1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異があり、全ゲノム配列決定によって発見されました。彼女の線維芽細胞では酸性セラミダーゼ活性のわずか5.5％が残っていました。

JankovicとRivera（1979）は、遠位型筋萎縮症とミオクロニー発作が関連する症例を4世代にわたる大家族で初めて報告しました。患者たちは成人発症の全身性の刺激感受性ミオクローヌスと遠位筋の筋力低下を示し、痴呆を発症することもありました。発作はクロナゼパムによって効果的にコントロールされました。この家系では常染色体優性遺伝のパターンが観察されました。

これらの研究はSMAPMEに関連する遺伝的変異に関する重要な洞察を提供しており、症状の特定と治療へのアプローチに役立つ情報を提供しています。

Hereditary myoclonus with progressive distal muscular atrophy
Jankovic-Rivera syndrome
SMA-PME
SMAPME
進行性遠位型筋萎縮を伴う遺伝性ミオクローヌス
ヤンコヴィッチ-リベラ症候群

www.omim.org/entry/159950