進行性家族性肝内胆汁うっ滞症　Progressive familial intrahepatic cholestasis

進行性家族性肝内胆汁うっ滞I型（PFIC I）は、遺伝的な肝疾患の一形態で、特にByler病やGreenland家族性胆汁うっ滞としても知られています。この疾患は、染色体18q21に位置するP型ATPアーゼ遺伝子、すなわちATP8B1（FIC1とも呼ばれる）の変異によって引き起こされます。

FIC1遺伝子は肝細胞の管状膜や胆管細胞に存在し、ATPの加水分解と酸性リン脂質の転位という二つの重要な生物学的プロセスを結合しています。しかし、FIC1の変異がどのようにして胆汁酸の輸送異常や胆汁うっ滞を引き起こすのかは、現在のところ明らかになっていません。

PFIC Iの患者は、胆汁の分泌不全に起因する進行性の肝疾患に苦しみ、多くの場合、小児期に症状が現れます。治療は症状の管理と肝機能の維持に焦点を当て、重症の場合には肝移植が必要になることもあります。この疾患の理解と治療法の開発には、FIC1遺伝子の機能とその変異が肝機能障害にどのように影響するかに関するさらなる研究が不可欠です。

オールド・オーダー・アーミッシュの症例: Claytonらによって報告された重症型の肝内胆汁うっ滞。症状には早期からの緩い悪臭のある便、黄疸、肝脾腫、成長障害が含まれる。コレスチラミン治療により、高ビリルビン血症は軽減した。
Kayeの症例: 3人の兄妹で、2～3歳までに始まる黄疸に先行してかゆみを示した。コレスチラミン治療は効果がなかった。
De Vosらの症例: Byler病の小児を報告。肝生検で肝内胆汁うっ滞と胆管膜の断裂が確認された。
Kaplinskyらの症例: 乳児期からそう痒症のあった兄妹が、生後早期に胆汁うっ滞性肝硬変を発症した。
Nielsenらの症例: グリーンランドエスキモーの小児16人におけるByler病。症状には黄疸、かゆみ、栄養不良、脂肪肝、骨異栄養症、低身長、高ビリルビン血症が含まれる。
Whitingtonらの症例: 33例のPFIC患者を報告。症状には強いかゆみと中等度の黄疸が含まれる。
Jacqueminらの症例: Byler病の小児7人の胆汁中総胆汁酸濃度が他の胆汁うっ滞性疾患の小児に比べて低いことを発見。
Alonsoらの症例: PFICでGGT値が低い患者28人の肝生検で、管状胆汁うっ滞と肝細胞板の破壊を確認。
Bourkeらの症例: アイリッシュ・トラベラーの子供たちにおけるByler病に類似した家族性胆汁うっ滞。
Traunerらの研究: PFIC1とPFIC2では血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ濃度が低く、PFIC3では高かった。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞II型（PFIC II）は、肝細胞から胆管への胆汁酸のATP依存性輸送体である姉妹型P-糖蛋白（SPGP）をコードする遺伝子（胆汁酸輸出ポンプ（BSEP）としても知られる）の欠損によって引き起こされる疾患です。この遺伝子は染色体2q24に位置しており、PFIC II患者ではSPGPの80以上の異なる変異が報告されています。ラットを用いた研究では、胆汁酸輸送障害を引き起こすメカニズムが特定の変異によって異なる可能性が示唆されています。

Sandorら（1976年）による報告は、幼児期に「巨大細胞性肝炎」を発症した兄妹に関するもので、男性は原発性肝癌で、女性は肝硬変と肝性昏睡で死亡しました。このケースは、後にKniselyら（2006年）によって再調査され、兄弟がABCB11遺伝子の突然変異に起因するPFIC2（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症2型）であることが明らかにされました。

Kniselyらの研究では、13〜52ヵ月の間に肝細胞癌と診断されたPFIC患者10人について追加調査が行われました。この研究では、記録資料が検索され、可能な場合には患者とその両親の白血球が調査されました。免疫組織化学的解析により、BSEP（胆汁塩輸出ポンプ）欠損が証明され、検査可能な全ての患者でABCB11遺伝子の13種類の変異が同定されました。

Kniselyらの研究結果は、ABCB11遺伝子の突然変異によるPFICが、若年者における肝細胞癌のリスクを増加させることを示唆しています。これはPFICの診断と管理において重要な情報であり、特に肝細胞癌のリスクが高い患者に対しては、遺伝的検査とともに定期的な監視が推奨されるべきです。PFICは臨床的特徴が多様であり、遺伝的変異によって異なる症状が現れるため、個別化された医療アプローチが必要です。

PFIC IとPFIC IIはどちらも生命を脅かす胆汁うっ滞と関連していますが、興味深いことに、これらの疾患においては血清ガンマ-グルタミルトランスペプチダーゼ値は通常正常か、ほぼ正常です。

PFIC-IIは、特に幼児において肝細胞癌（HCC）のリスクと関連があり、5歳未満の10人の小児でHCCが報告されています。したがって、ABCB11の突然変異は、幼児における肝細胞癌のリスクとしてこれまで認識されていなかったものです。

肝移植はPFIC IIのすべての症状、特にSPGPの肝発現を改善する治療法ですが、異なるABCB11変異に起因するPFIC IIの小児の約8％では、肝移植後に疾患が再発することがあります。この再発は、BSEPに対する高力価抗体の発現とこれらの抗体および補体成分タンパク質C4dの肝類洞への沈着が原因です。再発したBSEP病変は、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ）やプラズマフェレーシスを用いた治療によって改善する可能性があります。

4-フェニル酪酸による治療は、ABCB11のミスセンス変異を持つ患者のサブセットに有益であることが示されています。この治療は、BSEPのミスラフィッキングを部分的に修正し、そう痒症、血清胆汁酸濃度、血清肝機能検査の改善をもたらします。また、4-フェニル酪酸治療後の肝生検の免疫染色によってBSEPの管状局在が確認されています。

De Vreeら（1998年）の報告は、血縁関係のない2例の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症III型（PFIC3）患者に関するものです。PFIC3は、ABCB4遺伝子の変異に起因し、特徴的に血清中のγ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT1）活性の上昇が見られます。

報告された症例の概要
最初の患者（トルコ人男児）:

生後3ヵ月から繰り返し黄疸を示し、重度の黄疸、下痢、発熱、かゆみを経験。
3歳時に肝脾腫、血清肝酵素の上昇、GGT1活性の正常値の6倍、血清胆汁酸濃度の正常値の50倍を示す。
肝生検では門脈炎症、広範な門脈線維症、肝硬変が確認される。
ウルソデオキシコール酸塩（UDCA）治療は無効で、3歳半で肝移植を受ける。
2人目の患者（北アフリカ人男児）:

生後8ヵ月から重度のかゆみを繰り返し経験。
3歳時に肝脾腫、GGT1活性の正常値の38倍、血清胆汁酸の正常値の16倍を示すが、他の肝酵素の上昇は軽度。
肝組織学的には管状増殖と広範な門脈線維化が確認される。
9歳で肝移植を受ける。
患者の母親は、妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP3）の再発を経験。
Deleuzeら（1996年）の研究では、PFIC患者の肝臓におけるMDR3（ABCB4）mRNAの欠如と血清GGT1値の上昇が報告されています。これは、PFIC3の特徴的な生化学的および分子生物学的所見と一致しており、PFIC3の診断と治療において重要な情報を提供しています。

これらの報告は、PFIC3の重症度、臨床経過の多様性、および遺伝的変異の影響を示しています。PFIC3は特にGGT1活性の上昇を伴うため、この指標は診断および疾患の監視において重要です。また、肝移植はPFIC3の重症例における最終的な治療選択肢となることがあります。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞III型（PFIC III）は、ABCB4遺伝子の変異に起因する遺伝性の肝疾患です。この遺伝子は、多剤耐性蛋白質-3 P-糖蛋白質（MDR3またはPGY3）としても知られています。MDR3は胆管外膜に存在し、ホスファチジルコリンを内脂質層から移動させることで胆管の保護を助ける役割を担っています。ホスファチジルコリンの移動が妨げられると、胆汁酸が管腔膜を損傷し、小胆管の進行性破壊を引き起こす可能性があります。

PFIC IIIは、ABCB4遺伝子の両方の対立遺伝子に変異がある場合に発症し、その特徴として血清中のγ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）活性の著しい上昇が見られます。これにより、PFIC3はPFIC1、BRIC、PFIC2と区別されます。

また、ABCB4遺伝子のヘテロ接合体変異は、胆道リン脂質濃度の低下を引き起こし、コレステロール結石、微小石灰化、ドロドロ血症などのリスクを増大させます。この状態は低リン脂質関連胆汁うっ滞（LPAC）として知られており、特に40歳未満の胆石症患者や、胆嚢摘出術後の再発、スラッジまたは微小石症の症状を呈する患者において疑われるべきです。

原因不明の胆汁うっ滞を示す成人患者の約3分の1は、少なくとも1つのABCB4対立遺伝子のコード領域に変異を持っています。この変異は、胆道症状の有無にかかわらず、成人の急性再発性胆汁性膵炎、胆汁性肝硬変、線維性胆汁うっ滞性肝疾患を引き起こすことがあります。

PFIC IIIの診断と治療には、遺伝子検査や症状の管理が重要です。進行性の性質と慢性的な影響を考慮して、患者とその家族には継続的な医療的サポートと包括的なケアが必要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞IV型（PFIC IV）は、重篤な慢性胆汁うっ滞性肝疾患であり、29家系33人の小児で血清GGT値が胆汁うっ滞の程度に対して低いことが報告されています。この疾患は、タイトジャンクションタンパク質2を発現するTJP2遺伝子のタンパク質切断変異によって引き起こされます。TJP2タンパク質の切断は、胆管腔を画定するタイトジャンクションへの取り込みの失敗をもたらし、クローディン1（CLDN1）が胆管細胞-胆管細胞境界や胆管腔の縁に局在できなくなります。病態は肝臓に限局しており、PFIC IとPFIC IIの原因となるABCB11とATP8B1遺伝子の変異は見られません。PFIC IVの乳児2人が肝細胞がんを発症したことも報告されています。
Sambrottaら（2014年）とZhouら（2015年）の研究は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）に関連した小児の重篤な肝疾患と肝細胞癌（HCC）のケースについて報告しています。

●Sambrottaら（2014年）の研究
報告されたのは、小児期に重症進行性肝疾患を発症した8家族12人の患者。
1人は13ヶ月で死亡し、9人は肝移植を要したが、2人は軽度の門脈圧亢進症を伴う安定した肝疾患を示していた。
臨床検査では、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）値は正常か軽度上昇していた。
ほとんどの家族は血族であった。
●Zhouら（2015年）の研究
報告されたのは、PFIC4患者2例で、いずれも肝細胞癌（HCC）を発症。
1例目は生後26ヶ月の白人女児で、新生児期に発症した間欠性黄疸があり、GGTは正常だったが、急性肝不全を呈し、CTスキャンで多数の肝腫瘤が確認された。
2例目は生後6ヶ月の白人男児で、胆道閉鎖症が疑われたが、GGTが正常値に近い胆汁うっ滞が持続。肝移植を受け、摘出された肝臓は肝硬変と多発性の胆汁うっ滞性結節が確認された。
これらの報告は、PFICの患者における肝疾患の重症度と、特に小児期における肝細胞癌の発症リスクを示しています。特に、TJP2の変異によるPFIC4は、小児期早期に肝細胞癌になりやすい可能性があり、綿密なモニタリングと早期の肝移植が推奨されます。これらの症例は、PFICの重篤な合併症に対する早期の介入の重要性を強調しています。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-5（PFIC5）は、NR1H4遺伝子の変異に起因する、重篤な常染色体劣性遺伝の肝疾患です。この疾患は新生児期に肝内胆汁うっ滞を発症し、急速に進行し、肝不全に至り死亡することがあります。特徴的な症状には、肝酵素の異常、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）活性の低値から正常値、α-フェト蛋白の増加、ビタミンK非依存性凝固障害などがあります。

Gomez-Ospinaら（2016）は、PFIC5を発症した血縁関係のない2家族からの4人の小児について報告しています。これらの患者は乳児期早期に重度の胆汁うっ滞を発症し、新生児胆汁うっ滞、黄疸、発育不全を示しました。いくつかのケースでは、出生時に腹水、胸水、脳室内出血が確認されました。臨床検査では共役高ビリルビン血症、アミノトランスフェラーゼの上昇、GGTの低値から正常値、プロトロンビン時間とINRの延長が見られました。凝固因子VとVIIの低下、α-フェト蛋白の上昇、血清胆汁酸の上昇がいくつかの例で確認されました。

3例は生後2年以内に肝不全を発症し、凝固異常、低血糖、高アンモニア血症が悪化しました。1家族の2例は肝移植を受け、2番目の家系では1人の患者が移植待ちで死亡し、もう1人は大動脈血栓の合併症で5週齢で死亡しました。肝生検では小葉内胆汁うっ滞、びまん性巨細胞化、バルーン化肝細胞、管状反応が見られました。微小結節性肝硬変と線維症が後期に明らかになりました。免疫組織化学的解析では、すべての患者で胆管にNR1H4の標的遺伝子であるBSEP（ABCB11）が検出されませんでした。

これらの報告は、PFIC5の臨床的特徴、重症度、および治療の難しさを示しています。PFIC5は急速に進行する可能性があり、肝移植が必要な場合が多いため、早期診断と治療戦略の策定が重要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-6（PFIC6）は、染色体3q29上のSLC51A遺伝子（612084）のホモ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられていますこのような患者が1例報告されています。しかし、遺伝子と表現型の関係はまだ仮の状態です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-6（PFIC6）は、肝トランスアミナーゼ上昇、胆汁うっ滞、先天性下痢を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患です。
Gaoら（2020年）による報告は、パキスタンの血縁関係にある両親から生まれた男児のケーススタディです。この男児は慢性的な吸収不良性下痢、易あざ性、輸血を必要とする長引く出血のエピソード、および発育不全の既往歴がありました。2歳半の時の検査で肝トランスアミナーゼとアルカリホスファターゼの上昇が確認され、肝生検では門脈および門脈周囲の線維化と肝細胞性胆汁うっ滞の病巣が見られました。

血液中の胆汁酸レベルは正常でしたが、患者は5歳の時にウルソジオールとコレスチラミンの治療を開始しました。この治療により凝固障害は消失し、成長も改善しましたが、肝トランスアミナーゼ、直接ビリルビン、GGTの値は高いままでした。

この報告は、慢性的な吸収不良性下痢や発育不全を伴う小児における肝疾患の複雑な臨床像を示しています。また、ウルソジオールとコレスチラミンの治療が特定の症状に対して効果的であったという事実は、同様の症状を示す患者の治療計画において参考になる可能性があります。肝機能障害の治療においては、様々な治療方法の選択とその効果のモニタリングが重要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-7（PFIC7）は、USP53遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体劣性の肝疾患です。PFIC7は、胆汁うっ滞に伴う小児期発症の黄疸、そう痒、肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST）の上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）の正常値が特徴です。一部の患者では、乳児期早期から10代にかけて難聴を発症することもあります。

●Maddirevulaら（2019年）による研究
サウジアラビアの5家族からの3例の患者を報告。
乳児期に黄疸、AST/ALTの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、GGTの正常値、低カルシウム血症を示した。
1人の患者は6歳で肝移植を受け、23歳で生存。他の2人は肝移植なしで生存。
2人は難聴を発症。
●Zhangら（2020年）による研究
生後7ヵ月までに黄疸を呈した7人のPFIC7患者を報告。
5歳時点で全員が本来の肝臓で生存。
血清総ビルビンは2歳までに正常化し、トランスアミナーゼは半数の患者で正常に戻った。
超微細構造検査では伸長したタイトジャンクション複合体が認められた。
1人には出生時から聴力障害があり、もう1人は生後数ヵ月で一過性の聴力障害を発症。
●Bullら（2021年）による研究
非血縁の4人の患者を報告。
発症は乳児期から15歳の間。
特徴として黄疸、そう痒、下痢があり、肝移植なしで10〜21歳で生存。
肝生検では管状胆汁うっ滞と肝細胞性胆汁うっ滞がみられた。

これらの報告は、PFIC7の臨床的特徴とその遺伝的な多様性を示しています。PFIC7の患者は通常、乳児期に重度の胆汁うっ滞を発症し、多くの場合肝移植が必要になります。一部の患者では難聴も伴います。リファンピシンはそう痒症に有効であると報告されています。PFIC7の診断と治療においては、患者の症状のモニタリングと個別化されたアプローチが重要です。

●Unlusoy Aksuら（2019年）による研究
2つの非血縁家系から3人のPFIC患者を報告。
患者は生後1ヶ月で黄疸、肝腫大、新生児胆汁うっ滞を示した。
臨床検査ではGGT、直接ビリルビン、トランスアミナーゼ、コレステロール、αフェトプロテインの上昇が確認された。
腹部超音波検査では肝実質正常、左側水腎症。
肝生検では初期の結節形成を伴う橋渡し線維症、胆汁うっ滞、胆管欠損が認められた。
●Maddirevulaら（2019年）による研究
3家族4人の患者を報告。
生後4ヶ月でGGT上昇と胆汁うっ滞を示した。
2人の患者は生後10ヶ月と6年で肝移植を受けた。
肝生検で胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎が示唆された。
●Stalkeら（2021年）による研究
4つの非血縁家系から6人のGGT上昇患者を報告。
患者は生後11ヶ月から15ヶ月で肝酵素の上昇を示した。
肝生検で胆管増殖を伴う線維化、肝硬変が認められた。
一部の患者は肝移植を受けた。

これらの研究は、PFIC8の臨床的特徴として、乳児期に発現する胆汁うっ滞、GGTの上昇、肝機能異常、胆汁性肝硬変などを示しています。PFIC8は肝機能異常を伴う重篤な疾患であり、肝移植が必要となるケースもあります。PFIC8の患者の診断と管理には、綿密な臨床的および生化学的モニタリングが必要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-9（PFIC9）は、常染色体劣性遺伝病で、染色体15q15上のZFYVE19遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされます。この疾患は、幼児期または小児期早期に血清γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）の上昇を伴う胆汁うっ滞を特徴とします。患者は肝脾腫を有し、門脈圧亢進症または上部消化管出血を伴うことがあります。肝生検では線維化、肝硬変、胆管増殖、胆管形態異常が認められます。PFIC9は胆管細胞の毛様体欠損に起因すると考えられ、肝臓に限局した毛様体異常症と一致します。ウルソデオキシコール酸（UDCA）または肝移植による治療が有効です。

Luanら(2021)による研究では、GGT値の上昇を伴う肝内胆汁うっ滞を有する7家系9人の小児が報告されています。これらの患者は出生から5歳の間に発症し、特徴として黄疸、肝脾腫、下痢があり、1例は4歳時に再発性上部消化管出血を呈しました。すべての患者が最終的に肝脾腫を発症し、共通の特徴としてそう痒症や門脈圧亢進症がありました。肝生検では小結節性肝硬変、管板奇形（DPM）、胆汁うっ滞、線維化を伴う門脈拡大、胆管増殖、胆管反応、胆管の線維芽細胞性消失が認められました。ほとんどの患者はUDCAによる治療に成功しましたが、4例は肝移植を受けました。

Mandatoら(2021)の研究では、血縁関係にあるモロッコ人の両親から生まれた5歳の女児が、小児期発症の胆汁うっ滞性黄疸、血清胆汁酸の増加、GGTおよび他のトランスアミナーゼの増加を示しました。肝腫大を認め、合成肝機能は正常でした。肝生検では胆管増殖と線維化・肝硬変が確認されました。PFICに加え、遺伝子解析によりシトステロール血症も確認されました。PFICはUDCAで治療されました。

これらの研究は、PFIC9の臨床的特徴と治療方法について重要な情報を提供しています。特に、UDCAによる治療の効果や、肝移植が必要となるケースの存在が示されています。また、PFIC9の患者に他の臓器系の特徴が拡大する可能性が示唆されていることも注目すべきです。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-10（PFIC10）は、染色体18q21上のMYO5B遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる常染色体劣性の肝疾患です。この疾患は、生後数ヶ月から数年で症状が発現することが特徴で、黄疸、そう痒、肝腫大、血清ビリルビンおよび胆汁酸の増加などを伴います。肝トランスアミナーゼは様々に増加するが、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）は正常です。肝生検では、巨大細胞変化を伴う肝細胞性胆汁うっ滞および管状胆汁うっ滞がみられます。

●Gonzalesら（2017年）による研究
血縁関係のない5人の小児患者を報告。
生後7～15ヶ月の間に黄疸、そう痒、変色便、肝腫大を示した。
血清ビリルビンと胆汁酸の増加がみられたが、GGT活性は正常。
肝生検では多核巨大肝細胞、肝細胞性および管状胆汁うっ滞が確認された。
●Qiuら（2017年）による研究
漢民族の8家系から10人のPFIC患者を報告。
生後2日から19ヶ月の間に症状を呈した。
肝腫大、そう痒症、血清ビリルビンおよび胆汁酸の増加、肝トランスアミナーゼの変動性上昇、GGT正常などを示した。
肝生検では肝細胞性胆汁うっ滞と管状胆汁うっ滞が確認された。
●Cockarら（2020年）による研究
3歳から24歳の6人の非血縁患者を報告。
黄疸、蒼白便、発育不全、そう痒症が特徴。
ほとんどの患者で血清総ビリルビンの増加、血清胆汁酸の増加、GGTの正常値、ALTの変動的な増加が見られた。
肝生検では肝細胞性胆汁うっ滞と管状胆汁うっ滞が認められた。

これらの研究は、PFIC10の臨床的特徴として、胆汁うっ滞、黄疸、そう痒、肝腫大を示す小児期発症の肝疾患であることを示しています。治療にはウルソデオキシコール酸や外科的な迂回手術が行われることがあります。また、一部の患者では微小絨毛性封入体症（MVID）の内視鏡的特徴が見られることもありますが、胆汁うっ滞が臨床像を支配することが一般的です。PFIC10の診断と管理には、綿密な臨床的および生化学的モニタリングが必要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症-11（PFIC11）は、染色体15q24上のSEMA7A遺伝子のホモ接合体変異によって引き起こされるとされる、比較的新しいタイプのPFICです。現在までにこの疾患に関する報告は1例のみです。

●Panら（2021年）による研究
血縁関係のない漢民族の両親から生まれた女性の乳児1例を報告。
この患者は黄疸、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、胆汁酸の上昇を示したが、アルカリホスファターゼ（ALP）、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、ビリルビンは正常値であった。
肝臓の画像診断では、肝臓の大きさと実質は正常で、胆道閉塞はなく、遺伝性PFICと診断された。
掻痒はなく、神経発達も正常であった。
肝生検は行われず、ウルソデオキシコール酸（UDCA）とグルタチオン（GSH）による治療が有効であった。

PFIC11は、肝内胆汁うっ滞を特徴とする遺伝性疾患で、上記のケースでは軽度の症状が見られ、治療による改善が報告されています。しかし、このタイプのPFICに関する情報は限られており、さらなる研究とデータが必要です。PFICの診断と治療には、詳細な臨床的評価と遺伝子検査が重要です。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症12型（PFIC12）は、新生児期に発症する黄疸と共役高ビリルビン血症を特徴とし、強いそう痒を伴います。トランスアミナーゼは軽度に上昇するが、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）は正常です。一部の患者では肝脾腫や活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の軽度延長が観察されています。

Qiuら（2019）による研究では、孤立性低GGT胆汁うっ滞と重篤なそう痒症を呈し、VPS33B遺伝子に変異を有する中国人兄弟（P2）と姉妹（P3）、および血縁関係のない中国人男児（P1）が報告されています。P1は生後1ヶ月で発症し、33ヶ月時には低身長、肝臓と脾臓の腫大、正常なGGT値を伴う軽度の胆汁うっ滞、トランスアミナーゼの上昇、APTTのわずかな延長が見られました。ウルソデオキシコール酸（UDCA）療法には反応しなかったが、内胆道迂回術により症状が軽減しました。

P2は生後1ヶ月に肺炎後に黄疸、胆汁うっ滞が発症し、生後4ヶ月で軽度の共役高ビリルビン血症と難治性のそう痒症を発症しました。コレスチラミンによりビリルビン値は低下しましたが、そう痒は続きました。P3は兄とほぼ同じ経過をたどり、生後1ヶ月で高ビリルビン血症、4ヶ月でそう痒症を発症しました。彼女は肝脾腫を示し、APTTのわずかな延長、軽度の蛋白尿などを伴いました。

PFIC12は、VPS33B遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、新生児期に発症することが多いです。肝生検による診断、UDCAやコレスチラミンなどの薬物療法、さらには手術による治療が必要となる場合もあります。患者の症状や遺伝的特徴に応じて、治療計画は個々に調整される必要があります。