膵がん2感受性

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

{Pancreatic cancer 2} 　613347 3　

染色体13q13に位置するBRCA2遺伝子（遺伝子番号600185）のヘテロ接合性変異は、膵がんの感受性を付与することが知られています。このため、関連する遺伝的情報や背景については、数字記号「#」が用いられています。

膵がんは、遺伝的背景や表現型において大きな不均一性を示します。BRCA2遺伝子変異によって引き起こされる膵がんは、特定の遺伝的メカニズムやリスク要因に基づいています。この遺伝子の変異は、DNA修復プロセスに影響を与え、腫瘍の発生や進行に関与することが示されています。

BRCA2遺伝子変異の存在は、膵がんの診断や治療戦略の策定、遺伝カウンセリングにおいて重要な要素となります。

遺伝的不均一性

膵の感受性: 特定の染色体上に位置する遺伝子の変異が膵癌の感受性を高めます。例えば、

PNCA1：染色体4q32のPALLD遺伝子の変異。
PNCA2：染色体13q12のBRCA2遺伝子の変異。
PNCA3：染色体16p12のPALB2遺伝子の変異。
PNCA4：染色体17q21のBRCA1遺伝子の変異。
PNCA5：染色体3q13のRABL3遺伝子の変異。
他の疾患における膵癌の発生: いくつかの家族性がん症候群では膵癌のリスクが高まります。これには、遺伝性非ポリポーシス性大腸がん症候群（HNPCC）、BRCA2の変異による遺伝性乳がん-卵巣がん症候群、Peutz-Jeghers症候群、黒色腫-膵がん症候群、von Hippel-Lindau症候群、運動失調-血管拡張症、若年性ポリポーシス症候群などが含まれます。

遺伝性膵炎: PRSS1遺伝子の機能獲得型変異による遺伝性膵炎は、生涯膵癌リスク比を57％まで高め、70歳までの累積発生率は40％に達することがあります。

マッピング

Schutteら（1995年）の研究では、膵臓腺癌の遺伝子変化の解析がいくつかの理由により困難であると指摘されています。具体的には、進行性の臨床経過により、特に初期段階の癌における切除標本の数が限られていること、膵臓腺癌がの脱腫瘍反応を亢進させるために非腫瘍細胞が多く混在し、原発巣サンプルの的解析を困難にしていること、そして膵腺がんの家族性パターンが通常、若年発症、高率、広範な血統を伴わないことが挙げられます。

この研究では、Lisitsynら（1995年）によって記載されたrepresentational difference analysis（RDA）という方法を用いて、膵臓癌の症例において染色体13q12.3の1cmM領域にホモ接合性欠失がマッピングされることを証明しました。この欠失は、D13S171とD13S260というマーカーに挟まれており、遺伝性乳癌感受性のBRCA2遺伝子座を含む6-CM領域内に位置していました。これは、同じ遺伝子が複数の腫瘍型に関与しており、その機能が優性癌遺伝子よりもむしろ癌抑制因子である可能性を示唆しています。

RDAは、ほぼ同一の2つの複雑なゲノムのうち1つだけに存在するDNA断片を単離する手法で、複雑さを減少させたゲノムの「表現」を用いるPCRベースのサイズ選択によって生成されます。この方法は、減法ハイブリダイゼーションとDNA再結合の両方の動力学を利用し、2つのゲノムの差のPCR増幅を繰り返し行います。

Schutteらは、膵臓癌でホモ接合体欠失が証明された患者の家族歴についても言及し、家族内で癌が発生したケースにおいて13q12.3領域の欠失に対してヘミ接合体であるかどうかを決定することが興味深いと述べています。この研究は、BRCA2遺伝子の機能と膵臓癌、および他の癌のタイプとの関連を探求する上で重要な一歩となります。

治療・臨床管理

Golanらによる2019年の研究は、転移性膵癌の患者においてBRCA1またはBRCA2遺伝子の変異がある場合、PP阻害薬オラパリブの維持療法が有効であることを示しています。この研究は、転移性膵癌患者でプラチナベースの初回化学療法後に病状が進行していない場合のオラパリブの効果を評価するために設計されました。

主要な結果として、オラパリブを使用した患者群では無増悪生存期間（PFS）がプラセボ群に比べて有意に長かったことが示されました。具体的には、オラパリブ群の無増悪生存期間の中央値は7.4ヶ月で、プラセボ群では3.8ヶ月でした。これは、オラパリブが転移性膵癌の進行を遅らせるのに有効であることを意味します。

しかし、全生存期間に関しては、オラパリブ群とプラセボ群間での差は、中間解析時点では明確ではありませんでした。また、健康関連の生活の質（QOL）においても、両群間で有意な違いは認められませんでした。

この研究は、特定の遺伝的背景を持つ転移性膵癌患者に対するオラパリブ維持療法の有効性を示しています。しかし、グレード3以上の有害事象の発生率がオラパリブ群で40％と高く、プラセボ群では23％であったことも指摘されています。これは、オラパリブの利用にあたって、潜在的な副作用も考慮する必要があることを示唆しています。この研究は、転移性膵癌治療の選択肢を広げる重要な貢献をしていますが、治療の利点と潜在的なリスクのバランスを評価するためには、さらなる研究が必要です。

分子遺伝学

Ozcelikら（1997年）、Murphyら（2002年）、およびZhenら（2015年）の研究は、膵癌の発症におけるBRCA2などの遺伝子変異の役割を明らかにすることを目的としています。

Ozcelikらは、41人の患者からBRCA2の変異を2人（4.9％）で同定しました。特に注目すべきは、13人のユダヤ人患者のうち1人に特定の6174delT変異が見られたことです。その後の調査では、ユダヤ人の膵癌患者26人のうち3人に同じ変異が見つかり、非ユダヤ人の膵癌コントロール群ではこの変異は見られませんでした。

Murphyらは、膵癌におけるBRCA2などの遺伝子の役割を探るために、家族性膵癌の患者を対象に研究を行いました。29の血統から17.2％の患者でBRCA2の変異が見つかり、その中には以前に報告された致死的な変異も含まれていました。

Zhenらは、家族性膵癌を持つ727人の患者を対象に、BRCA1、BRCA2、PALB2、CDKN2Aの変異を検査しました。FPC（家族性膵癌）の基準を満たす患者では、BRCA1、BRCA2、PALB2、CDKN2Aの劇症変異の有病率がそれぞれ1.2％、3.7％、0.6％、2.5％であることがわかりました。

これらの研究は、BRCA2などの遺伝子変異が膵癌の発症に関与していることを示しており、特に家族性膵癌のリスクの評価において重要な情報を提供しています。これらの結果は、膵癌の予防や早期発見のための新たなアプローチの開発に役立つ可能性があります。