疾患概要
髄芽腫は、いくつかの遺伝子の生殖細胞系列変異に起因する可能性があります。これらの遺伝子には染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）、染色体13q13上のBRCA2遺伝子（600185）、染色体9q31上のELP1遺伝子（603722）、および染色体1q24上のGPR161遺伝子（612250）が含まれています。これらの遺伝子の変異は髄芽腫の発症に関連している可能性があり、そのためこの項目では番号記号（#）が用いられています。
一方、散発性の髄芽腫症例では、いくつかの遺伝子の体細胞変異も見つかっています。これらには染色体1p32上のPTCH2遺伝子（603673）および染色体3p上のCTNNB1遺伝子（116806）が含まれており、これらもまた髄芽腫の発症に関与している可能性があります。
髄芽腫は、小児の脳腫瘍の中で最も一般的であり、全小児脳腫瘍の16％、小児期の小脳腫瘍の40％を占めます。この腫瘍の発生は二峰性で、3～4歳と8～9歳でピークを迎えます。約10～15％の髄芽腫は乳児期に診断されますが、成人の中枢神経系腫瘍全体では1％未満です。成人では20～34歳で最も多く見られます。髄芽腫の1～2％はゴルリン症候群（母斑基底がん症候群、109400）と関連し、ターコット症候群（276300参照）の患者の最大40％で発生します。この腫瘍は小脳の顆粒細胞層の神経幹細胞前駆体から生じるとされています。治療は手術、化学療法、患者の年齢に応じて放射線療法が標準です（Crawford et al., 2007）。
MillardとDe Braganca（2016）によると、髄芽腫は、病理組織学的亜分類により、大細胞性、退形成性、脱形成性/結節性、広範結節性髄芽腫（MBEN）などの変異に分類され、治療前の予後が精緻化されています。脱形成性/結節性とMBENは、若年小児において大細胞性および退形成性グループよりも予後が良好です。分子レベルでは、髄芽腫はウィングレス（WNT）、ソニックヘッジホッグ（SHH）、グループ3、グループ4のサブグループに分類され、それぞれが独自の遺伝学、遺伝子発現、人口統計学的特徴、臨床的特徴を持ちます。
臨床的特徴
髄芽腫はいくつかの遺伝症候群と関連していることが知られており、基底細胞母斑症候群（109400）、von Hippel-Lindau症候群（193300）、および家族性腺腫性ポリポーシス（175100）に関連して発生することがあります。特に、家族性大腸腺腫症患者では小脳髄芽腫の相対リスクが一般集団の92倍になるというHamiltonら（1995年）の研究が示しています。
SUFU遺伝子の変異
SUFU遺伝子の変異も髄芽腫と関連があります。Taylorら（2002年）の研究では、46例の髄芽腫患者のうち4例がSUFU遺伝子に生殖細胞系列変異を有していました。これらの変異は主に切断型であり、野生型対立遺伝子は対応する腫瘍で欠失または変異していたことが報告されています。また、Brugieresら（2010年）の研究では、SUFU遺伝子の変異を有する2家族において、25人の変異保有者のうち7人が3歳未満で髄芽腫を発症しました。これらの髄芽腫は脱形成亜型であり、良好な転帰を示していました。
このように、髄芽腫は特定の遺伝的背景を有する小児においてより高いリスクで発生する可能性があります。適切なスクリーニングと早期診断が、これらの患者における治療の成果を大きく左右することが考えられます。
BRCA2遺伝子の変異
Reidら（2005年）の研究は、BRCA2遺伝子の変異がウィルムス腫瘍や髄芽腫などの小児がんのリスクを高める可能性を示唆しています。この研究で対象とされた兄弟は、若年で重篤ながんを発症しました。これは、BRCA2変異が特定のがんのリスクを増加させることを示す例です。
BRCA2遺伝子は主に乳癌や卵巣癌と関連していますが、他のがん種、特に小児がんにも関連していることが知られています。BRCA2はDNA修復に重要な役割を果たし、その変異はDNA損傷の修復機能の低下を引き起こし、がん発症のリスクを高めます。
この研究例は、BRCA2変異の臨床的意義を理解する上で重要であり、特に若年がん患者の遺伝的評価の重要性を強調しています。また、このような患者ではがんの早期発見と治療への迅速な対応が必要となることを示しています。
ELP1遺伝子の変異
Waszakら（2020）の研究によると、Sonic Hedgehog（SHH）経路活性化髄芽腫（MB-SHH）の小児患者202人中14％（29人）にELP1遺伝子の生殖細胞系列機能喪失（LOF）変異が見つかりました。これらの変異は成人患者には見られませんでした。全ゲノム塩基配列決定により、3代にわたる親子関係でELP1変異の遺伝が確認され、2つの家系において小児髄芽腫や不明な脳腫瘍の家族歴が見られました。この研究は、ELP1遺伝子の変異が特定の小児髄芽腫の発症に関与している可能性を示しています。
GPR161遺伝子の変異
Begemannら（2020年）は、GPR161遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異を持つ小児発症の髄芽腫患者6例を報告しました。指標となる女性患者は1歳で脱形成性／結節性髄芽腫（SHH活性型、TP53野生型）を発症し、その後多数の基底細胞癌、甲状腺腫、消化管腫瘍、髄膜腫を経験しました。彼女は小頭症と軽度の前頭部突出を持ち、ゴーリン症候群の一部の基準を満たしていました。彼女の父親もGPR161変異保有者で、結腸がんで亡くなりました。
他の5例は5～51ヶ月の間に髄芽腫を発症し、6～15歳で評価された際には新たな癌はなく、頭囲は正常でしたが、頭蓋放射線照射を受けた2人には発育上の問題がありました。これらの患者の中には腫瘍歴がある家族もいました。患者の民族的背景は多様で、3人がヨーロッパ系、1人がコートジボワール系、1人がカリブ海系、1人は民族不明でした。腫瘍の型は脱形成/結節性SHH型、脱形成型、古典型に分かれ、すべての腫瘍でGPR161の遺伝子の一部欠失（LOH）が確認されました。
マッピング
髄芽腫の遺伝子座は染色体17pにマップされる可能性があるとされています。髄芽腫の細胞遺伝学的研究で頻繁に見られるアイソクロモソーム17qの存在や、制限断片長多型を用いた研究において、Cogenら（1990年）は髄芽腫の45％で17p領域のヘテロ接合性の消失が観察されたと報告しました。これは治療への反応不良を予測する因子であり、この欠失は17p13.1-p12領域にマップされ、p53遺伝子（191170）が位置する領域と同一です。しかし、Cogenら（1992年）の追加研究により、髄芽腫20検体のうちわずか2検体でのみp53遺伝子の突然変異が検出され、17p13.3領域でより遠位にヘテロ接合性の消失が見られることが示されました。
治療・臨床管理
Bermanらの研究では、シクロパミンというヘッジホッグ経路の拮抗薬がマウスの髄芽腫細胞の増殖を阻害し、神経細胞分化を促進する効果が見られました。この発見は、髄芽腫の治療においてヘッジホッグ経路を標的とする新たな治療法の可能性を示唆しています。
Rudinらの研究では、複数の治療法に抵抗性を示す転移性髄芽腫患者に、新規のヘッジホッグ経路阻害剤GDC-0449が投与されました。その結果、腫瘍の一過性の退縮と症状の軽減が観察されました。この症例は、ヘッジホッグ経路阻害剤が治療抵抗性の髄芽腫に対して効果的な治療法となる可能性を示しています。
これらの研究は、髄芽腫の治療において、ヘッジホッグシグナリング経路の重要性を浮き彫りにし、この経路を標的とした治療法の開発に向けた重要な一歩を提供しています。ただし、これらの治療法が臨床的に広く使われるようになるには、さらなる研究と臨床試験が必要です。
病因
GilbertsonとClifford（2003年）は、MacDonaldら（2001年）の研究で使用されたプローブがPDGFRAではなくPDGFRBを同定していた可能性を指摘し、PDGFRBが転移性髄芽腫で優先的に発現していることを確認しました。
Pomeroyら（2002年）は、髄芽腫の遺伝子発現プロファイルに基づいて、髄芽腫が中枢神経系腫瘍の中で独特の分子特性を持つことを示しました。彼らは、髄芽腫がソニックヘッジホッグ経路の活性化に関連していることを発見し、遺伝子発現プロファイルが臨床転帰を予測するのに役立つ可能性があることを示しました。
Hallahanら（2003年）は、レチノイドが髄芽腫細胞の広範なアポトーシスを引き起こし、腫瘍成長を阻害することを発見しました。レチノイド活性のメディエーターとしてBMP2が同定され、その発現がアポトーシスに必要かつ十分であることが示されました。
Leungら（2004年）は、BMI1が顆粒細胞前駆細胞のクローン性増殖に重要な役割を果たしており、髄芽腫の発生における代替または相加的なメカニズムとしてBMI1の過剰発現が関与している可能性があることを示唆しました。
Northcottら（2009年）は、ヒストンリジンメチル化に関連する遺伝的事象を含む、髄芽腫における遺伝的変化を同定しました。
Parsonsら（2011年）は、髄芽腫が成人固形腫瘍よりも遺伝子変化が少ないことを発見し、特にMLL2やMLL3の不活性化変異が16％の髄芽腫患者で同定されました。
Gibsonら（2010年）は、WNT亜型とSHH亜型の髄芽腫が異なる細胞起源を有する可能性があることを示しました。
これらの研究は、髄芽腫の病因と治療戦略に重要な洞察を提供しています。
分子遺伝学
髄芽腫におけるBRCA2変異
Reidら（2005年）は、ウィルムス腫瘍（194070）と脳腫瘍を発症した2人の兄弟において、BRCA2遺伝子（600185）の2つの生殖細胞系列切断型突然変異（600185.0027と600185.0031）を同定しました。この発見は、BRCA2遺伝子の変異がウィルムス腫瘍や髄芽腫を含む特定の小児脳腫瘍の発生に関与している可能性を示しています。この研究は、BRCA2遺伝子の変異が乳がんや卵巣がんだけでなく、その他のがんの種類にも影響を及ぼす可能性があることを示唆しています。特に、1人の男児が再発性髄芽腫を発症していたことは、BRCA2遺伝子変異がこの種の脳腫瘍のリスクを高めることを示唆しています。
非腫瘍性髄芽腫および広範囲結節性髄芽腫（MBEN）におけるSUFU変異
Bayaniら（2000年）とTaylorら（2002年）の研究により、髄芽腫において10q24上のヘテロ接合性の消失（LOH）が頻繁に見られ、この領域にがん抑制遺伝子が含まれている可能性が示唆されました。Taylorらは、SUFU遺伝子（607035）の生殖細胞系列および体細胞突然変異を持つ髄芽腫患者を報告し、これらの変異がSHHシグナル伝達経路の活性化をもたらすことを示しました。SUFUは、SHH経路を調節し、髄芽腫の発生に関与する癌抑制遺伝子であるとされます。特に脱形成型髄芽腫にSUFU変異が関連しており、このサブタイプの髄芽腫は比較的良好な予後を持つことが示されています。
Brugieresら（2010年）の研究では、2つの非血縁家系で生殖細胞系列のSUFU切断変異が同定され、これらの家系の変異保因者の中で7人が髄芽腫を発症しました。検討された腫瘍の中には広範結節性髄芽腫（MBEN）や典型的な脱形成性／結節性髄芽腫が含まれていました。これらの変異保因者の中で、母斑基底細胞腫症候群の明らかな徴候は認められませんでした。また、SUFUの腫瘍抑制因子としての役割が支持されています。
髄芽腫におけるELP1変異
Waszakら（2020年）による研究では、髄芽腫ソニックヘッジホッグサブグループ（MB-SHH）を有する小児患者の14％において、伸長因子複合体タンパク質-1（ELP1）のまれな生殖細胞系列の機能喪失型変異が同定されました。この発見は、髄芽腫の遺伝的素因の理解を深める重要な一歩です。
研究によると、ヘテロ接合性の生殖細胞系列ELP1変異を有する2家系が特定され、これらの家系は小児髄芽腫の病歴を持っていました。ELP1は、MB-SHHサブグループの小児患者における最も一般的な髄芽腫素因遺伝子であり、ELP1関連髄芽腫はSHH-α亜型に特有で、染色体9qの体細胞性欠損によるELP1の2遺伝子性の不活性化によって特徴づけられます。これらの腫瘍は、PTCH1遺伝子の体細胞性変異も示すことが一般的です。
ELP1関連MB-SHH患者の腫瘍は、エロンゲーター複合体の不安定化、エロンゲーター依存的なtRNA修飾の消失、コドン依存的な翻訳リプログラミング、およびフォールンドプロテイン応答の誘導といった特徴によって区別されます。これらの特徴は、モデル系でのエロンゲーター欠損によるタンパク質恒常性の喪失と一致しています。
この研究は、髄芽腫の遺伝的素因と病態生理学に関する新たな洞察を提供し、将来の診断や治療戦略の開発に貢献する可能性があります。
髄芽腫におけるGPR161変異
Begemannらの2020年の研究は、GPR161遺伝子の変異が髄芽腫の発症に関与している可能性を示しています。GPR161は、SHH（ソニック・ヘッジホッグ）経路の一部であり、この経路の変異は多くの癌種、特に髄芽腫で発見されています。この研究は、GPR161がSHHサブグループの髄芽腫の約5％に変異が存在することを明らかにしています。
GPR161の変異は、フレームシフトやミスセンス変異を含み、これらはgnomADデータベースにおいても非常に稀な変異として報告されています。これらの変異は、ソニック・ヘッジホッグ経路における他の遺伝子変異（例えばPTCH1やSUFU）と同様に、髄芽腫の発症に関連している可能性があります。
研究により、GPR161変異を有する髄芽腫患者の腫瘍はTP53遺伝子の変異を持っていないことが判明しています。これは、GPR161の変異がTP53遺伝子の変異とは独立したメカニズムで髄芽腫を引き起こす可能性を示唆しています。
この研究は、髄芽腫の発症メカニズムの理解を深め、新たな治療標的の発見に繋がる可能性があります。ただし、GPR161変異の臨床的意義や治療への応用については、さらなる研究が必要です。
髄芽腫における体細胞変異
髄芽腫の研究では、多くの体細胞変異が同定され、この疾患の理解に重要な貢献をしています。
Huangら（2000年）の研究では、46個の散発性髄芽腫サンプルのうち2つでAPC遺伝子、4つでβ-カテニン遺伝子の体細胞変異が特定されました。これは、APC突然変異が散発性髄芽腫のサブセットで重要な役割を果たしていることを示唆しています。
Robinsonら（2012年）は37の髄芽腫とそれに対応する正常血液の全ゲノム配列を決定しました。その後、56の髄芽腫で136の遺伝子をさらに解析し、41の新しい遺伝子で再発変異が検出されました。これらの遺伝子は、疾患の異なるサブグループにおけるエピジェネティック機構の様々な要素を標的としていました。
Northcottら（2012年）は、1,087個のユニークな髄芽腫における体細胞コピー数異常を報告しました。特にSNCAIP遺伝子のタンデム重複は、グループ4-αに特有でした。さらに、PVT1-MYCやPVT1-NDRG1を含むPVT1の再発性転座は、グループ3に限定されていました。
Jonesら（2012年）は125の髄芽腫と正常細胞のペアの包括的なディープシーケンス解析を行い、サブグループ特異的な再発性変異を特定しました。RNA配列決定により、これらの変化が確認され、新しい髄芽腫融合遺伝子の発現が明らかになりました。
Pughら（2012年）は、92組の原発性髄芽腫／正常細胞の全エクソームシークエンシングにより、12の統計的に有意な変異遺伝子を特定しました。これらの変異遺伝子の中には、DDX3X、GPS2、BCOR、LDB1などが含まれ、RNAヘリカーゼDDX3Xがβ-カテニンシグナル伝達の重要な要素であることを明らかにしました。
Northcottら（2017年）は、491の髄芽腫サンプルの統合ゲノミクス解析を行い、新しい治療標的となるサブグループ特異的なドライバー変化を同定しました。グループ3の髄芽腫患者は、MYCの増幅によって特徴付けられ、新たな分子サブタイプは、KBTBD4を標的とするホットスポットインフレーム挿入や、グループ4に限定されたSNCAIP遺伝子の高度に再発性の定型的なタンデム重複を有していました。
最後に、Suzukiら（2019年）は、SHH髄芽腫の約50％にU1スプライセオソーム小核RNAの再発性ホットスポット変異を報告しました。これらの変異は、SHH髄芽腫の成人と青年のサブタイプに特有であり、RNAスプライシングに影響を与え、特定の癌遺伝子を活性化しました。
これらの研究は、髄芽腫の発生と進行における複数の遺伝子と遺伝的メカニズムの重要性を示しています。
髄芽腫におけるDMBT1の欠失
Mollenhauerら（1997年）の研究により、髄芽腫および多形膠芽腫の腫瘍組織と脳腫瘍細胞株において、染色体10q25.3-q26.1の領域に位置するDMBT1遺伝子（601969）にホモ接合性の遺伝子内欠失が頻繁に見られることが明らかにされました。この発見は、DMBT1遺伝子が髄芽腫や他の脳腫瘍の発生に関与する可能性を示唆しています。DMBT1遺伝子の欠失は、これらの腫瘍の発生や進行に影響を及ぼす重要な因子である可能性があり、その機能や役割についてさらなる研究が必要とされています。
動物モデル
この研究では、小脳外顆粒層（EGL）の細胞において、Cre-LoxPシステムを用いてRbおよびp53遺伝子を不活性化しました。この手法によって、発達中の小脳のアストロサイトとEGLの未成熟な前駆細胞の両方で遺伝子組換えが行われました。
Rbの機能喪失は、特にp53ヌルバックグラウンドでGfap（Glial Fibrillary Acidic Protein）プロモーターを介してCre再組換えが施行された場合、髄芽腫の特徴を持つ侵襲性の高い小脳の胚性腫瘍の発症を引き起こしました。これらの腫瘍は、EGL細胞の発生過程における位置に相当する小脳の分子層外表面に存在し、生後7週目という比較的早期に特定されました。
このモデルマウスの開発は、Rb遺伝子の機能喪失がマウスにおける髄芽腫の発生に必要であることを示し、髄芽腫がEGLに位置する多能性前駆細胞から発生する可能性が高いことを示唆しています。この発見は、髄芽腫の病因と発症メカニズムに関する重要な洞察を提供し、今後の研究や治療法の開発に役立つ可能性があります。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
