肢帯型筋ジストロフィー

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(更新日：2024/02/27)

1 肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の定義と命名法
- 1.1 旧分類
- 1.2 新しい分類
2 疫学
- 2.1 LGMDの主要なサブタイプとその有病率
3 臨床的特徴
- 3.1 LGMDの亜型と臨床症状
4 肢帯型筋ジストロフィーの評価と診断
5 肢帯型筋ジストロフィーの治療と管理
6 肢帯型筋ジストロフィーの予後
7 参考文献

筋ジストロフィーは、筋肉の正常な機能に必要な遺伝子の欠損に起因する一群の遺伝性進行性筋疾患です。これらの疾患は、筋力の低下と筋肉の退化を主要な特徴としています。筋ジストロフィーの種類には多様性があり、それぞれ異なる原因遺伝子が関与しています。

ここでは、四肢帯筋ジストロフィー（LGMD）に特化して説明します。LGMDは、主に体の近くの筋肉（近位筋）の筋力低下を引き起こす病気群です。LGMDにはさまざまなサブタイプが存在し、それぞれ異なる遺伝子変異によって引き起こされます。LGMDの遺伝形式は、主に常染色体劣性または優性のいずれかであり、症状の発現や進行には個人差があります。

LGMD以外の筋ジストロフィーのタイプには、以下が含まれます。

デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー：主に若年男性に影響し、進行性の筋力低下を引き起こします。
Emery-Dreifuss型筋ジストロフィー：筋力低下に加えて、関節の拘縮や心筋障害を引き起こすことがあります。
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー：顔面筋と上肢の筋肉に特に影響を及ぼします。
筋強直性ジストロフィー：筋肉の硬直と筋力低下が特徴です。
眼咽頭性筋ジストロフィー：眼筋と咽喉筋に影響を及ぼし、嚥下障害や視力の問題を引き起こすことがあります。
遠位型筋ジストロフィー：主に手足の遠位筋に影響を及ぼします。
先天性筋ジストロフィー：生後すぐに発症し、重度の筋力低下を引き起こすことがあります。
これらの筋ジストロフィーのそれぞれには独自の病因、臨床的特徴、診断方法があります。遺伝的背景や表現型の理解は、適切な診断と治療戦略を立てる上で重要です。

肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の定義と命名法

肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の定義と命名法に関する新旧の分類体系を比較して説明します。

旧分類

1990年代に確立されたLGMDの分類体系では、LGMDは主に骨盤や肩甲帯の筋肉に発症し、影響を及ぼす進行性の筋疾患と定義されていました。
LGMDは常染色体優性遺伝のLGMD1と常染色体劣性遺伝のLGMD2に分類され、新しい原因遺伝子や関連遺伝子座が発見されるたびにアルファベットが付けられました（例：DYSF遺伝子の劣性遺伝性変異によるジスフェルリンパチーは「LGMD2B」と命名）。
しかし、LGMDの遺伝的亜型が増えるにつれて、この分類法は限界に達しました。

新しい分類

2018年に開発された新しいLGMDの分類体系では、LGMDは主に骨格筋を侵し、筋線維の消失による進行性の主に近位筋の筋力低下を呈する遺伝性の疾患と定義されました。
新しいシステムでは、LGMDの略称はそのままに、優性遺伝を「D」、劣性遺伝を「R」と表し、発見順を数字で表し、罹患タンパク質を列挙します（例：「LGMD R2 dysferlin-related」）。
定義の変更により、これまでLGMDと分類されていた多くの疾患が新しい分類体系から除外され、一方で、ベスレム筋症や軽度のラミニンα2関連筋ジストロフィーなどが新しい定義を満たすためにLGMDのサブタイプに含まれるようになりました。
この新しい分類体系は、LGMDのサブタイプの増加と分子学的、病態学的な理解の進歩を反映しており、より正確で包括的な診断と治療の指針を提供します。

疫学

肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の疫学に関する情報を説明します。

LGMDは、遺伝性筋力低下の原因として、ジストロフィンパチー（デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー）、筋強直性ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーに次ぐ4番目に多い疾患群です。LGMD全体の最小有病率は10万人当たり10～23人と推定されています。これは、LGMDを構成する個々の疾患の有病率を合算した数値です。

LGMDの主要なサブタイプとその有病率

以下は、LGMDの中で特に有病率が高いと考えられるサブタイプです。

カルパイン障害（LGMD2A）
ジスフェリンパチー（LGMD2B）
コラーゲン6関連（LGMDR22、R23）
サルコグリカンパチー（LGMDR3、R4、R5、R6）
アノクタミン5関連（LGMDR12）
FKRP関連（LGMDR9）

遺伝形式の頻度
LGMDの中で、常染色体劣性遺伝の形式をとるLGMDは、常染色体優性遺伝の形式をとるLGMDよりも一般的です。

これらの情報は、LGMDの患者数や分布、さらには個々のサブタイプの特徴を理解する上で重要です。LGMDはその遺伝形式や表現型の多様性によって複雑な疾患群であり、個々のサブタイプごとに異なる臨床的特徴や進行速度を持っています。そのため、適切な診断と治療戦略を立てるためには、これらの疫学的情報が有用です。

臨床的特徴

肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の臨床的特徴と遺伝学について概説します。

一般的な特徴: 筋力低下と筋萎縮：LGMDは進行性の筋力低下と筋萎縮を特徴とし、主に肩甲帯（肩甲上腕型）、骨盤帯（骨盤大腿型）、またはその両方が関与します。
発症年齢の多様性：発症年齢は幼児期から成人期までさまざまです。小児期の発症では骨盤大腿部の筋力低下が目立ちますが、成人発症では肩甲帯と骨盤帯の両方の筋力低下が進行し、最終的には車椅子依存になることもあります。
顔面筋力の状況：顔面の筋力低下は通常軽度か、全くない場合もあります。外眼筋はLGMDでは通常温存されます。
遠位筋力：遠位筋力は通常、病気の末期でも保たれます。
心臓病変: 心臓病変の有無：心臓病変はLGMDのサブタイプによって異なり、特にLGMD R4（β-サルコグリカン関連）とLGMD R9（FKRP関連）でよく見られます。一方、LGMD D1（DNAJB6関連）、LGMD R1（カルパイン-3関連）、LGMD R3（α-サルコグリカン関連）では心臓病変はまれです。
心病変のタイプ：拡張型心筋症や心臓伝導系異常が最も一般的な心病変です。
知能: 知能の状態：LGMDの患者では知能は通常正常ですが、LGMD R11（POMT1関連）では知的障害が特徴的であり、LGMD R14（POMT2関連）でも報告されています。
遺伝的分類: 遺伝形式：LGMDは常染色体劣性遺伝（LGMD R）と常染色体優性遺伝（LGMD D）の両方のパターンを有する遺伝性疾患です。

LGMDの亜型と臨床症状

LGMDの多くの亜型は、非特異的ではあるが特徴的な臨床症状を示します。これには、筋力低下のパターン、心臓の合併症、知的障害の有無などが含まれます。
LGMDは多様な病態と遺伝的背景を持つ複雑な疾患群であり、正確な診断と適切な管理には、これらの臨床的特徴と遺伝的情報の理解が不可欠です。

カルパイン病

カルパイン病は、カルパイン-3遺伝子（CAPN3）の変異により引き起こされる病気で、この遺伝子の変異は常染色体劣性と常染色体優性の両方で起こります。カルパイン-3はカルシウム依存性のプロテアーゼで、筋肉の細胞骨格タンパク質と相互作用し、筋肉の組み立てや修復に関与しています。この遺伝子の変異は筋肉の異常を引き起こし、最終的に筋線維の死をもたらします。

カルパイン病の一つの形態である常染色体劣性カルパイン障害（LGMD R1）は、世界で最も一般的な筋ジストロフィー型の一つで、LGMDの15～40％を占めています。発症は主に6～18歳の間で、症状は様々です。重症の場合は、筋肉の顕著な損傷がみられ、歩行に影響が出ることもあります。

一方、常染色体優性遺伝のカルパイン障害（LGMD D4）もありますが、こちらは通常、より軽度の症状を示します。

ジスフェリン異常症

ジスフェリン異常症は、ジスフェリン遺伝子（DYSF）の変異による別の筋ジストロフィーで、LGMD R2と三好遠位型ミオパチーの2つの主なタイプを含みます。これらの疾患では筋肉の再生能力が低下し、筋変性が生じます。LGMD R2はアメリカで2番目に多い筋ジストロフィーの形態で、アジアでは最も一般的な形態です。発症年齢は12～25歳で、下肢から始まり、進行とともに腕の筋力も低下します。心臓や肺の病変はまれですが、筋生検では炎症の特徴が認められることが多いです。

コラゲノパチー

膠原病6関連ミオパチーには、主に乳児期に発症するウルリッヒ先天性筋ジストロフィーと、通常は遅発性で軽症のベスレムミオパチーが含まれます。2018年に改訂されたLGMD（筋ジストロフィー）の分類では、ベスレムミオパチーがサブタイプとして追加されました。

ベスレム筋症は、主にCOL6A1、COL6A2、COL6A3の遺伝子の病原性変異による常染色体優性遺伝によって起こりますが、COL6A2の複合ヘテロ接合性変異や劣性遺伝による症例も報告されています。この改訂されたLGMD分類において、ベスレムミオパチーは以下のように分類されています：

LGMD D5: コラーゲン6関連（常染色体優性遺伝の場合）
LGMD R22: コラーゲン6関連（常染色体劣性遺伝の場合）
ベスレム筋症は緩徐に進行する疾患で、発症は通常小児期の早い段階に起こりますが、成人期に7歳代までの発症が報告されることもあります。この病気は近位関節の脱力や時に三節関節の脱力、屈曲拘縮を特徴とし、主に遠位関節（足首や指の指節間関節など）が影響を受けますが、膝、臀部、肘、肩、頚部なども侵されることがあります。

サルコグリカノパチー

サルコグリカノパチーは、α（SGCA）、β（SGCB）、γ（SGCG）、およびδ（SGCD）サルコグリカン遺伝子の病原性変異によって引き起こされる、早期発症型の常染色体劣性遺伝性の筋ジストロフィー（LGMD）です。これらのサルコグリカンタンパク質は、筋肉の構造と機能に重要なジストロフィン関連糖タンパク質複合体の一部を形成しています。サルコグリカノパチーは以下のように分類されます：

LGMD R3: α-サルコグリカン関連（以前はLGMD2D）
LGMD R4: β-サルコグリカン関連（以前はLGMD2E）
LGMD R5: γ-サルコグリカン関連（以前はLGMD2C）
LGMD R6: δ-サルコグリカン関連（以前はLGMD2F）
サルコグリカン病変はLGMDの一般的な原因で、全症例の約5～10％を占めています。発症は通常5～15歳の間で、下肢近位部の筋力低下、肩甲挙上、ふくらはぎの肥大、巨舌症、腰椎前弯などが典型的な特徴ですが、認知機能は影響を受けません。この病気の進行に伴い、心臓や呼吸器の障害が頻発することがありますが、LGMD R3では心筋の病変の頻度は低いです。血清クレアチンキナーゼ値は500～20,000単位/Lの範囲にあり、筋生検では4つのサルコグリカンすべてに異常な染色が見られます。多くの症例では発症後10年以内に車椅子を使用するまで進行しますが、軽症の症例では進行が緩徐で、運動不耐性、ミオグロビン尿、最小限の筋力低下が特徴です。

アノクタミノパチー

アノクタミノパチーは、カルシウム活性化クロライドチャネルであるアノクタミン5（ANO5）をコードするANO5遺伝子の劣性変異によって引き起こされる疾患です。この変異は筋ジストロフィー（LGMD）の重要な原因の一つであり、表現型は様々です。LGMDでの分類名は「LGMD R12、アノクタミン5関連（以前のLGMD2L）」です。

LGMD R12は特に北欧出身の人々に多くみられ、通常20～50歳で遅発することが特徴です。筋力の低下は緩徐に進行し、主に大腿四頭筋や上腕二頭筋に非対称性の筋萎縮を引き起こします。血清クレアチンキナーゼ値は2000～7000単位/Lに上昇し、女性は男性に比べて症状が軽い傾向にあります。一部の患者は心筋症を発症することがありますが、肺病変は稀です。多くの患者は歩行可能ですが、疾患の進行に伴い、杖や歩行器、車椅子が必要になることもあります。筋MRIでは、内側腓腹筋やヒラメ筋、大腿後面筋、上腕二頭筋に脂肪性の変性変化が見られます。

ANO5の変異による他の表現型には、三好遠位型ミオパチー、運動不耐性や筋痛を伴う持続的な血清クレアチニンキナーゼ値の上昇、著しい筋力低下を伴わないふくらはぎの肥大、最小限の症候性または無症候性の高CK血症などがあります。

ジストログリカノパチー

ジストログリカノパチーは、FKRP、POMT1、POMT2、POMGnT1、DAG1、GMPPB、およびCRPPAなど、いくつかの遺伝子の病原性変異によって引き起こされる様々な常染色体劣性筋ジストロフィーを含む疾患群です。これらの遺伝子の病原性変異は、細胞外のα-ジストログリカンタンパク質のグリコシル化が低下することで引き起こされる二次性ジストログリカノ症ですが、DAG1遺伝子に関連する変異は、ジストログリカンのコアタンパク質自体の変化をもたらす一次性ジストログリカノ症です。

二次性ジストログリカノ症を引き起こす病原性変異は、Walker-Warburg症候群、福山型先天性筋ジストロフィー、筋眼脳症などの先天性筋ジストロフィーとも関連しています。

ジストログリカノパチーには、さまざまなLGMD（リム背側筋ジストロフィー）のサブタイプが存在します。以下はそれらのサブタイプです。

LGMD R9、FKRP関連（以前はLGMD2I）:
FKRP遺伝子の変異が原因であり、全世界のLGMD症例の20～40％を占めています。
臨床的特徴には、近位筋の筋力低下、筋萎縮、ふくらはぎの筋肥大、腰椎前弯、肩甲骨翼状片、巨舌症、心筋症、クレアチンキナーゼの血漿中濃度の上昇などが含まれます。
筋肉痛やミオグロビン尿を経験する患者が多く、心疾患や呼吸器疾患も頻繁に発生します。
疾患の経過は散発的であり、筋力が何年も安定した時期があることがあります。

LGMD R11、POMT1関連（以前はLGMD2K）:
POMT1遺伝子の病原性変異によって引き起こされ、知的障害とα-ジストログリカン異常を特徴とします。
同じ遺伝子は、脳と眼の異常を伴う先天性筋ジストロフィー-ジストログリカン病（A型またはMDDGA）とも関連しています。

LGMD R14、POMT2関連（以前はLGMD2N）:
病原性POMT2変異によって引き起こされ、主にハムストリング、傍脊柱、臀部の筋肉に影響を及ぼします。
ほぼ全ての患者に認知障害があります。

LGMD R15、POMGnT1関連（以前はLGMD2O）:
POMGnT1の病原性変異により発症し、様々な症状が報告されています。

LGMD R16、α-ジストログリカン関連（以前は LGMD2P）:
DAG1の病原性変異に起因するまれな病型で、幼児期の発症から無症候性の高CK血症まで、さまざまな重症度を示します。

LGMD R19、GMPPB関連（以前はLGMD2T）:
GMPPBの病原性変異によって引き起こされ、小頭症、知的遅滞、運動不耐性、血清クレアチンキナーゼの増加、筋生検でのジストロフィー所見などが報告されています。

LGMD R20、CRPPA関連（以前はLGMD2U）:
CRPPA遺伝子（ISPD遺伝子としても知られる）の病原性変異によって引き起こされ、Walker-Warburg先天性筋ジストロフィーを含む表現型の原因となります。
これらのLGMDのサブタイプは、異なる遺伝子の変異によって引き起こされ、それぞれ独自の臨床的特徴を持っています。正確な診断と早期介入が患者のケアに重要です。

その他のLGMD

その他のLGMDのタイプについても説明します。

LGMD R7、telethonin-related（以前はLGMD2G）:
早期の下垂と関連しており、telethonin遺伝子の変異が原因です。下垂はこのタイプの特徴的な症状です。

LGMD R13、fukutin-related（以前はLGMD2M）:
FKTN遺伝子（またはFCMD遺伝子）の病原性変異によって引き起こされ、乳児期の発症、LGMDの表現型、熱性ウイルス感染後の運動機能低下、血清クレアチンキナーゼの上昇などが特徴です。一部の患者は正常な知能と脳構造を持ち、グルココルチコイド療法に良い反応を示すことがあります。

LGMD D1、DNAJB6関連（以前はLGMD1D）:
DNAJB6遺伝子の常染色体優性遺伝性変異によって引き起こされ、成人発症の筋力低下を特徴とします。
筋生検で軽度のジストロフィー変化、空胞、異常な蛋白凝集が見られます。
イタリアでは最も一般的な常染色体優性遺伝形式とされています。

LGMD D2、TNPO3関連（以前はLGMD1F）:TNPO3遺伝子の常染色体優性遺伝性変異によって引き起こされます。

LGMD D3、HNRNPDL関連（以前はLGMD1G）:HNRNPDLの病因変異によって引き起こされます。

これらのLGMDのタイプも、それぞれ異なる遺伝子の変異によって引き起こされ、独自の臨床的特徴を持っています。診断と治療のためには、正確なサブタイプの特定が重要です。

肢帯型筋ジストロフィーの評価と診断

LGMDの診断を疑う患者は、主に肩甲帯、骨盤帯、またはその両方に進行性の筋力低下と筋萎縮を示すことがあります。特に同様の疾患の家族歴がある場合、LGMDの診断が疑われます。
LGMDの診断を確定するために、遺伝子検査が主要な方法として使用されます。LGMDは遺伝的な要因によって引き起こされるため、遺伝子検査は重要です。
LGMDの異なる亜型間で高度な不均一性があるため、筋ジストロフィーが疑われる患者は神経筋疾患の専門医またはセンターに紹介すべきです。他の神経筋疾患との鑑別診断も重要です。

病歴聴取と診察：患者の既往歴、発達段階、神経筋症状、合併症などについて詳しく質問し、家族歴も重要です。

臨床検査：血清クレアチニンキナーゼの測定：LGMDでは通常、緩やかに上昇しますが、特定のLGMDサブタイプでは高くなることがあります。
その他の血液検査：鑑別診断のために甲状腺機能検査、副甲状腺ホルモン値、カルシウム、リン、代謝パネルなどが行われることがあります。

筋電図検査：筋電図検査では、筋病変が認められることが一般的です。
MRI（筋の磁気共鳴画像法）：MRIは筋肉の変化を明確にするのに役立ちます。特に炎症性ミオパチーが疑われる場合に有用です。

筋生検：筋生検ではジストロフィー変化や線維分裂などが認められます。特に遺伝子検査で情報が得られない場合に行われることがあります。

免疫組織化学的検査：免疫組織化学的検査により特異的な生検診断が可能です。特定の蛋白に対する抗体を使用して行われます。

筋RNAシークエンシング：遺伝子検査や蛋白検査で診断がつかない場合、筋RNAシークエンシングが試みられることがあります。この検査は特定の変異を検出するのに役立ちます。

LGMDの診断には多くの検査が必要であり、適切な専門医の指導のもとで行われるべきです。診断が確定することで、適切な治療計画が立てられます。

肢帯型筋ジストロフィーの治療と管理

LGMD（肢帯型筋ジストロフィー）は、現在のところ根治的な治療方法はなく、治療の主要な目標は以下の点に焦点を当てています。

可動性と機能的自立の維持： LGMD患者は筋力低下と筋萎縮により運動能力に制約が生じることがあります。治療の一部として、理学療法や作業療法などのリハビリテーション療法が提供され、可動性と機能的自立を維持するための支援が行われます。

関連合併症の管理： LGMDには心臓、肺、嚥下、筋骨格系の合併症のリスクがあるため、これらの合併症の管理が重要です。心臓疾患、呼吸不全、嚥下障害、脊柱変形などの問題に対処するための適切なアプローチが提供されます。

QOLの最大化：患者の生活の質（QOL）を最大化することが治療の目標の一つです。痛みの管理、適切な支援機器の提供、心理的支援などが含まれます。

リハビリテーション療法と運動： LGMDにおけるリハビリテーション療法は、拘縮（筋の硬直）の予防に焦点を当てています。早期に受動的なストレッチ理学療法プログラムを開始し、可動性を維持するために運動療法が推奨されています。低負荷の有酸素運動と監視下のサブマキシマム筋力トレーニングが安全で有益である可能性が示唆されています。ただし、過度の運動や筋損傷のリスクに注意が必要です。

心臓合併症の管理：一部のLGMD亜型には心臓合併症が関連しているため、心臓の検査と管理が必要です。心臓検査（心電図、心エコー、心臓MRI）を定期的に受け、異常がある場合は専門医の管理下で対処します。

肺合併症の管理：呼吸筋の筋力低下により、呼吸不全のリスクが高まるLGMD亜型もあります。肺機能検査と非侵襲的換気などの肺の管理が必要です。

嚥下と摂食合併症の管理：嚥下障害や腕の筋力低下が食事に影響を与える場合、嚥下検査や栄養の管理が行われます。

整形外科的合併症の管理：筋骨格系の脊柱変形に対処するために、整形外科の専門医の評価と必要に応じた手術が行われることがあります。

治験中の治療法： LGMDの治療に向けて遺伝子置換、編集、調節、筋芽細胞移植、低分子療法などの治療法が研究されていますが、まだ確定的な有効性と安全性は確立されていません。治験に参加することが治療法の進歩に寄与する可能性があります。

LGMDの治療は個々の患者の症状や合併症に合わせてカスタマイズされるべきであり、専門医の指導のもとで行われます。また、新たな治療法の研究が進行中であり、将来的に治療の選択肢が拡大する可能性もあります。

肢帯型筋ジストロフィーの予後

LGMD（肢帯型筋ジストロフィー）の予後は症例や亜型によって異なります。以下に、一般的な予後パターンとして知られている情報を提供します。

常染色体劣性遺伝のLGMD：このタイプのLGMDでは、筋力低下が比較的早い段階から始まり、小児期に症状が顕著に現れることが多いです。重大な障害が早期に発生し、患者の日常生活に影響を与えることがあります。症状は通常左右対称性の脱力を示します。病気の進行は比較的速く、緩慢な進行ではないことがあります。

常染色体優性遺伝のLGMD：このタイプのLGMDでは、筋力低下が成人期の早期または後期に至るまで明らかにならないことがあります。症状の出現時期は個人差が大きく、病気の経過は通常緩慢です。左右対称性の脱力が一般的ですが、急速な進行や左右非対称性の脱力を示す場合もあります。

LGMDの亜型にはさまざまな種類があり、それぞれの亜型に特有の臨床的特徴があります。したがって、特定のLGMDの亜型の予後については、その亜型の臨床的特徴に依存します。患者ごとに予後は異なるため、専門医の監視と治療が重要です。

治療とリハビリテーションの適切な管理は、予後を改善し、生活の質を向上させるのに役立ちます。また、現在LGMDの治療法は限られているため、症状の進行を遅らせるための支持療法が主要なアプローチとなっています。将来的に新しい治療法が開発される可能性もあるため、患者と医師は最新の情報にアクセスし、治療オプションを検討する必要があります。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者：仲田洋美（医師）

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、1995年に医師免許を取得して以来、のべ10万人以上のご家族を支え、「科学的根拠と温かなケア」を両立させる診療で信頼を得てきました。『医療は科学であると同時に、深い人間理解のアートである』という信念のもと、日本内科学会認定総合内科専門医、日本臨床腫瘍学会認定がん薬物療法専門医、日本人類遺伝学会認定臨床遺伝専門医としての専門性を活かし、科学的エビデンスを重視したうえで、患者様の不安に寄り添い、希望の灯をともす医療を目指しています。

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