ジュベール症候群9

JOUBERT SYNDROME 9; JBTS9
Joubert syndrome 9 ジュベール症候群9　612285 AR　3　

ジュベール症候群-9（JBTS9）は染色体4p15に位置するCC2D2A遺伝子（612013）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異により引き起こされる、常染色体劣性遺伝の疾患です。この病気は、筋緊張低下、運動失調、発達遅延、眼球運動異常、呼吸制御異常といった特徴を持ち、網膜ジストロフィー、腎臓病、痙攣といった多様な症状が見られることもあります。脳の画像診断では、小脳椎体の低形成や臼歯徴候が認められ、場合によっては脳室の肥大が示されることもあります。

ジュベール症候群-9は、メッケル症候群-6（MKS6；612284）およびCOACH症候群-2（COACH2；619111）と遺伝的および臨床的特徴が重複する対立遺伝子疾患です。これらの疾患は、特定の遺伝子変異により類似した症状を引き起こすが、それぞれに固有の症状や特徴が存在します。ジュベール症候群の一般的な表現型や遺伝的異質性については、JBST1（213300）で詳しく解説されています。

ジュベール症候群は、小脳の特徴的な「臼歯状徴候」を示す小脳椎低形成を中心に、呼吸パターンの調節障害や発達遅滞などの神経症状が見られる臨床的にも遺伝的にも多様な疾患群です。網膜ジストロフィーや腎異常などの他の特徴も報告されています。

ジュベール症候群は遺伝的に非常に多様で、多くのサブタイプが特定されており、それぞれが異なる遺伝子の変異によって引き起こされます。以下は、そのサブタイプと関連する遺伝子の変異です。
JBTS1：染色体9q34上のINPP5E遺伝子（613037）の変異による。
JBTS2：染色体11q13上のTMEM216遺伝子の変異による。
JBTS3：染色体6q23上のAHI1遺伝子の変異による。
JBTS4：染色体2q13上のNPHP1遺伝子の変異による。
JBTS5：染色体12q21上のCEP290遺伝子（NPHP6とも呼ばれる）の変異による。
JBTS6：染色体8q21上のTMEM67遺伝子の変異による。
JBTS7：染色体16q12上のRPGRIP1L遺伝子の変異による。
JBTS8：染色体3q11上のARL13B遺伝子の変異による。
JBTS9：染色体4p15上のCC2D2A遺伝子の変異による。
JBTS10：染色体Xp22上のCXORF5遺伝子の変異による。
JBTS11：染色体2q24上のTTC21B遺伝子の変異による。
JBTS12：染色体15q26上のKIF7遺伝子の変異による。
JBTS13：染色体12q24上のTCTN1遺伝子の変異による。
JBTS14：染色体2q33上のTMEM237遺伝子の変異による。
JBTS15：染色体7q32上のCEP41遺伝子の変異による。
JBTS16：染色体11q上のTMEM138遺伝子の変異による。
JBTS17：染色体5p13上のCPLANE1遺伝子の変異による。
JBTS18：染色体10q24上のTCTN3遺伝子の変異による。
JBTS19：染色体16q12上のZNF423遺伝子の変異による。
JBTS20：染色体16q23上のTMEM231遺伝子の変異による。
JBTS21：染色体8q13上のCSPP1遺伝子の変異による。
JBTS22：染色体2q37上のPDE6D遺伝子の変異による。
JBTS23：染色体14q23上のKIAA0586遺伝子の変異による。
JBTS24：染色体12q24上のTCTN2遺伝子の変異による。
JBTS25：染色体1p36上のCEP104遺伝子の変異による。
JBTS26：染色体16p12上のKATNIP遺伝子の変異による。
JBTS27：染色体17p11上のB9D1遺伝子の変異による。
JBTS28：染色体17q23上のMKS1遺伝子の変異による。
JBTS29：染色体17p13上のTMEM107遺伝子の変異による。
JBTS30：染色体2q37上のARMC9遺伝子の変異による。
JBTS31：染色体5q23上のCEP120遺伝子の変異による。
JBTS32：染色体10q24上のSUFU遺伝子の変異による。
JBTS33：染色体13q21上のPIBF1遺伝子の変異による。
JBTS34：染色体19q13上のB9D2遺伝子の変異による。
JBTS35：染色体10q24上のARL3遺伝子の変異による。
JBTS36：染色体10q22上のFAM149B1遺伝子の変異による。
JBTS37：染色体14q21上のTOGARAM1遺伝子の変異による。
JBTS38：染色体17p13上のKIAA0753遺伝子の変異による。
JBTS39：染色体11q24上のTMEM218遺伝子の変異による。
JBTS40：染色体9p21上のIFT74遺伝子の変異による。
これらの遺伝子変異は、ジュベール症候群の患者に見られる多様な臨床症状と神経発達障害の原因となります。

Noorら(2008)の研究:
対象は高度に血縁的なパキスタン人家族で、常染色体劣性遺伝の軽度から中等度の精神遅滞と網膜色素変性症(RP)を有している。
身長、体重、後頭前頭円周は罹患者全員で正常範囲内。
顔面異形はなし。
年長者3名にはRP、乱視、眼振がみられ、最年少の3歳児にはRPはないが、乱視と眼振があった。
他の家族メンバーにはRPがみられず、最年長者には早期白内障もあった。
脳MRIの再検討から、ジュベール症候群と一致する所見があったとGordenら(2008)によって指摘されている。

Gordenら(2008)の研究:
4p染色体に関連するジュベール症候群の7家族を報告。
共通する特徴は臼歯徴候、小脳椎体低形成、眼球運動異常。
2例には網膜ジストロフィー、2例には脳小頭症の既往があった。
1人は腎臓の超音波検査異常と肝脾腫、もう1人は腎病。
22歳女性の患者は、脳梁離断、水頭症、小脳梁低形成、眼球運動異常、コロボーマ、軽度の腎疾患、10歳での肝移植を必要とする肝線維症を有しており、これらの特徴がCOACH症候群を思わせると述べている。
COACH症候群はジュベール症候群とメッケル症候群の過渡的表現型である可能性があると指摘。

Noorら（2008）は、パキスタンの近親家族でJoubert症候群を発症する場合について、Affymetrix 500Kマイクロアレイを使用してホモ接合性マッピングを実施しました。その結果、染色体4p15.33-p15.2上に11.2MBのホモ接合性およびハプロ接合性の領域が同定されました。この領域についての連鎖解析では、マーカーD4S419において最大スコア3.59の2点ロッドが得られました。

Noorら(2008)が報告した家系におけるJBTS9の遺伝パターンは常染色体劣性遺伝であることを示しています。JBTS9はジュベール症候群（Joubert Syndrome）に関連する遺伝子の一つで、この症候群は脳、特に小脳の発達に影響を及ぼし、運動の調整、呼吸の異常、認知の遅れなど多様な症状を引き起こすことが知られています。

常染色体劣性遺伝とは、両親から受け継いだ2つの対立遺伝子のうち、両方が変異している場合に疾患が発現する遺伝パターンです。この場合、両親は通常、変異遺伝子の保因者（キャリア）であり、症状を示さないことが多いです。しかし、両親から変異遺伝子を一つずつ受け継いだ子供には疾患が現れる可能性があります。

JBTS9の遺伝パターンについてNoorらによる報告は、ジュベール症候群の診断や遺伝カウンセリングにおいて重要な情報を提供しています。この情報は、患者やその家族が将来的に直面するかもしれないリスクを理解し、適切なサポートを受けるために役立ちます。

分子遺伝学の研究では、Noorら（2008年）がパキスタン人の近親家族におけるジュベール症候群の患者から、CC2D2A遺伝子のスプライス部位に位置する変異（番号612013.0001）がホモ接合性であることを特定しました。この変異は460のパキスタンの健康な対照群の染色体では見つかりませんでした。

Gordenら（2008年）は、ジュベール症候群の臨床的特徴に一致する70家族の中から、6家族（9%）にCC2D2A遺伝子の7つの異なる変異（例えば、番号612013.0003から612013.0006）を同定しました。このうちの一つはCOACH症候群（COACH2; 619111）であり、これは肝疾患を伴うジュベール症候群の一亜型として定義されます。

さらに、Leeら（2012年）はジュベール症候群の患者2例について報告し、一方の患者ではCC2D2A遺伝子にJBTS9に該当するヘテロ接合体変異（番号612013.0007および612013.0009）を、もう一方の患者ではCEP41遺伝子にJBTS15（614464）に該当するヘテロ接合体変異（番号612013.0005および612013.0006）を持っていることを発見しました。これらの発見は、ジュベール症候群における二遺伝子遺伝の存在を示しています。

Bachmann-Gagescuらの2012年の研究では、血縁関係のない17家系からのジュベール症候群患者20人に対する遺伝的分析を通じて、CC2D2A遺伝子の2アレル性変異が同定されました。この研究は、ジュベール症候群を持つ209家族の大規模なコホートから行われ、CC2D2A遺伝子変異の有病率が約8%であることが明らかになりました。CC2D2A遺伝子変異を持つジュベール症候群患者は、変異のない患者と比較して、脳室肥大や痙攣発作を経験する可能性が高いことが観察されました。

この研究では、遺伝子型と表現型の間に特定の相関を見つけることはできませんでしたが、ナンセンス変異を持つメッケル症候群の患者（より重症の症例が多い）と比較して、ジュベール症候群患者の多くは少なくとも1つのミスセンス変異を持っている傾向があることが示唆されました。これは、特定の遺伝子変異の種類（ナンセンス変異とミスセンス変異）が、症状の重さや症状の出現形態に影響を与える可能性があることを示唆していますが、ジュベール症候群の場合、遺伝子変異と疾患の表現型との間に一対一の直接的な関係を確立することは困難であることを示しています。

JOUBERT SYNDROME 9/15, DIGENIC, INCLUDED
ジュベール症候群 9/15、ダイジェニック、含む

www.omim.org/entry/612285