ジュベール症候群5

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(更新日：2024/02/27)

疾患概要

JOUBERT SYNDROME 5; JBTS5
ジュベール症候群-5（JBTS5）は、染色体12q21に位置するCEP290（610142）遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされることが示されています。この遺伝子は中心体蛋白をコードしており、線毛の形成と機能に重要な役割を果たしています。ジュベール症候群は、脳の特定の部位に異常が見られる臨床的にも遺伝的にも異質な疾患群であり、主に小脳の発達不全や脳幹の異常が特徴です。この疾患は臼歯状徴候（MTS）と呼ばれる脳の特徴的なMRI所見、呼吸障害、運動調節障害、眼の異常、腎臓の病変など多岐にわたる症状を示すことがあります。

CEP290遺伝子の変異はJBTS5の原因として特定されており、この遺伝子変異によって様々な線毛関連疾患が引き起こされることが知られています。JBTS5の診断は遺伝子検査により確定され、患者や家族への遺伝カウンセリングに重要な情報を提供します。

ジュベール症候群の表現型および遺伝的異質性についてさらに詳しい情報は、JBTS1を参照してください。

遺伝的不均一性

ジュベール症候群1を参照してください。

臨床的特徴

ジュベール症候群（JBTS）は、常染色体劣性遺伝する神経発達疾患であり、精神運動遅滞、筋緊張低下、運動失調、眼球運動失行、新生児期の呼吸異常などの特徴を持ちます。神経放射線学的には、「臼歯徴候」（MTS）として知られる特異な中脳-後脳接合部の奇形が特徴で、小脳梁の低形成または無形成、上小脳脚の厚みと向きの異常、深い間脳窩などが確認されます。この疾患群は、家族内外で幅広い表現型の異質性を示します。

Valenteら（2006）によると、JBTS5の表現型は、重度の網膜・腎臓病変を伴うジュベール症候群の典型的な神経学的および神経放射線学的特徴を持つものであり、網膜色素変性と若年性ネフローゼを特徴とするSenior-Loken症候群（SLSN）との類似点があります。この症候群は、ネフローゼに関連し線毛蛋白をコードする遺伝子の変異によって発症することが指摘されています。

Bachmann-Gagescuら（2015）の研究では、CEP290遺伝子の変異がジュベール症候群の患者において網膜ジストロフィーおよび嚢胞性腎臓病と有意に関連していることが示されました。また、CEP290遺伝子変異を持つ患者においては、てんかん発作との関連が否定的であることが示唆されています。これらの知見は、ジュベール症候群の臨床的特徴と遺伝的基盤の理解を深め、特定の遺伝子変異に基づく疾患の予後や管理戦略の検討に役立ちます。

マッピング

ジュベール症候群（JBTS）の研究におけるマッピング作業は、この複雑な遺伝性疾患の分子基盤を解明する上で重要な進歩を示しています。JBTSは、網膜変性、小脳椎体形成不全、精神発達障害、そしてネフローゼ（NPHP）といった特徴を持つ疾患であり、線毛、基底小体、および細胞極性の異常が病因に関与していることが示されています。

Utschらによる2006年の研究では、世界規模のコホートにおいて、JBTS患者のわずか1％でのみ、既知のNPHP関連遺伝子の劣性突然変異が認められました。これは、JBTSの遺伝的異質性が非常に高いことを示しています。

Sayerらによる2006年の研究では、既知のNPHP遺伝子の変異が陰性であった、世界中から確認されたNPHP、SLSN（シニア・ローケン症候群）、またはJBTSを有する25の近親血族を対象に、ホモ接合性マッピングによる全ゲノム連鎖検索が行われました。このアプローチにより、12q上でNPHPのさらなる原因遺伝子を同定する手掛かりが得られました。特に、3つの血統で12q21.32-q21.33領域にノンパラメトリックロッドスコア（NPL）ピークの重複が認められました。

Valenteらによる2006年の研究では、12q21.31-q21.33にJBTS5遺伝子座を同定しました。さらに、SayerらとValenteらの研究により、JBTS5の家族におけるCEP290遺伝子の原因変異が同定され、その表現型が12q21.32に局在することが確認されました。

これらの発見は、JBTSおよび関連する疾患の分子遺伝学的研究における重要な進歩を表しており、特定の遺伝子座や変異が疾患の特定の表現型にどのように寄与しているかの理解を深めることに貢献しています。JBTSの遺伝的異質性の全容を解明することは、疾患の診断、管理、および治療に向けた重要なステップです。

分子遺伝学

これらの研究は、セントロソーム関連疾患であるジュベール症候群（JBTS）と、セントロソームプロテオームの構成要素であるCEP290遺伝子との間の重要な関連性を示しています。Sayerら（2006）とValenteら（2006）の研究は、ジュベール症候群患者におけるCEP290遺伝子の変異を同定し、これらの変異が疾患の発症にどのように寄与するかを明らかにしました。

Sayerら（2006）の研究: 7つのジュベール症候群家系でCEP290に8つの異なる変異を同定しました。これらには、特に注目される5668G-T（G1890X）の同一ホモ接合性ナンセンス変異が2つの家系で見られ、さらに血縁関係のない96人のJBTS患者からもこの変異が同定されました。

Valenteら（2006）の研究: JBTSの5家族からCEP290遺伝子の5つの変異を同定し、これには3つのナンセンス変異によるタンパク質の早期切断、1つの1-bpの欠失によるフレームシフトと早期停止コドン、そして1つのミスセンス変異（W7C）が含まれていました。

CEP290遺伝子の変異は、セントロソームの機能障害につながり、細胞の分裂や運動、さらには神経系の発達に重大な影響を与える可能性があります。ジュベール症候群は、小脳の発達不全をはじめとする多様な神経系の障害を特徴とし、これらの変異がJBTSの臨床的特徴にどのように寄与しているかを理解することは、疾患の分子生物学的基盤を解明する上で重要です。

これらの研究によって同定されたCEP290遺伝子の変異は、JBTSの診断、予後評価、さらには将来的な治療戦略の開発において重要なマーカーとなり得ます。また、セントロソーム関連疾患の病態生理学を理解する上での重要な一歩を踏み出すことにもなります。