疾患概要
ジュベール症候群-1（JBTS1）は、染色体9q34に位置するINPP5E遺伝子（613037）のホモ接合体変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。この遺伝子は、特定のリン脂質のリン酸を除去する酵素をコードしており、細胞のシグナル伝達経路および線毛の形成と機能に重要な役割を果たしています。ジュベール症候群は、脳の特定の部位に異常が見られることを特徴とする疾患群であり、特に小脳の発達不全や脳幹の異常が観察されます。これにより、呼吸障害、運動調節障害、眼の異常など、多様な神経発達障害が引き起こされます。
INPP5E遺伝子のホモ接合体変異によって引き起こされるJBTS1は、ジュベール症候群の中でも特定の遺伝的背景を持つサブタイプです。この症候群の診断は、遺伝子検査を通じて確定され、患者やその家族に対する遺伝カウンセリングにおいて重要な情報を提供します。JBTS1の患者は、適切なサポートと治療を受けることで、症状の管理と生活の質の向上が期待できます。ジュベール症候群の全体的な理解は、関連する遺伝子変異の特定により進展しており、JBTS1を含む各サブタイプの独自の遺伝的および臨床的特徴が明らかになりつつあります。
ジュベール症候群は、中脳と小脳の特定の形成不全によって定義される遺伝性障害です。この症候群は、小脳の低形成と特徴的な脳MRI所見である「臼歯徴候（molar tooth sign, MTS）」により神経放射線学的に診断されます。この徴候は、小脳脚の肥厚と第四脳室の前方向の突出によって生じ、臼歯のような外観を呈します。
ジュベール症候群の患者は、特徴的な呼吸パターンの調節障害や発達遅滞など、さまざまな神経症状を示します。これらの症状は、生後すぐに観察されることがあり、時には生命を脅かすこともあります。発達遅滞は、特に言語と運動能力に影響を及ぼし、多くの場合、生涯にわたって継続します。
加えて、ジュベール症候群の患者は網膜ジストロフィーや腎異常など、神経学的症状以外の問題を経験することがあります。網膜ジストロフィーは視力低下や失明を引き起こす可能性があり、腎異常は慢性腎不全に進行することがあります。
ジュベール症候群は臨床的および遺伝的に異質であり、複数の遺伝子変異が関連していることが知られています。これらの遺伝子は、主に線毛の形成と機能に関与しており、線毛の異常がジュベール症候群の病態生理において中心的な役割を果たしていることを示唆しています。線毛は細胞の表面に存在する微細な突起で、細胞の運動、シグナル伝達、および感覚受容に関与しています。ジュベール症候群に関連する遺伝子変異は、これらの重要な細胞構造の形成または機能の障害につながります。
ジュベール症候群の診断、管理、および治療は、その異質性と潜在的に重篤な合併症に対処するために、多職種のアプローチを必要とします。遺伝カウンセリングは、家族計画および将来のリスクの評価において重要な役割を果たします。
遺伝的不均一性
JBTS1（213300）：INPP5E遺伝子（613037）の変異に起因
JBTS2（608091）：TMEM216遺伝子（613277）の変異に起因
JBTS3（608629）：AHI1遺伝子（608894）の変異に起因
JBTS4（609583）：NPHP1遺伝子（607100）の変異に起因
JBTS5（610188）：CEP290遺伝子（NPHP6（610142）とも呼ばれる）の変異に起因
JBTS6（610688）：TMEM67遺伝子（609884）の変異に起因
JBTS7（611560）：RPGRIP1L遺伝子（610937）の変異に起因
JBTS8（612291）：ARL13B（608922）の変異に起因
JBTS9（612285）：CC2D2A遺伝子（612013）の変異に起因
JBTS10（300804）：CXORF5遺伝子（300170）の変異に起因
JBTS11（613820）：TTC21B遺伝子（612014）の変異に起因
JBTS12（200990）：KIF7遺伝子（611254）の変異に起因
JBTS13（614173）：TCTN1遺伝子（609863）の変異に起因
JBTS14（614424）：TMEM237遺伝子（614423）の変異に起因
JBTS15（614464）：CEP41遺伝子（610523）の変異に起因
JBTS16（614465）：TMEM138遺伝子（614459）の変異に起因
JBTS17（614615）：CPLANE1遺伝子（614571）の変異に起因
JBTS18（614815）：TCTN3遺伝子（613847）の変異に起因
JBTS19（614844）：ZNF423遺伝子（604577）の変異に起因
JBTS20（614970）：TMEM231遺伝子（614949）の変異に起因
JBTS21（615636）：CSPP1遺伝子（611654）の変異に起因
JBTS22（615665）：PDE6D遺伝子（602676）の変異に起因
JBTS23（616490）：KIAA0586遺伝子（610178）の変異に起因
JBTS24（616654）：TCTN2遺伝子（613846）の変異に起因
JBTS25（616781）：CEP104遺伝子（616690）の変異に起因
JBTS26（616784）：KATNIP遺伝子（616650）の変異に起因
JBTS27（617120）：B9D1遺伝子（614144）の変異に起因
JBTS28（617121）：MKS1遺伝子（609883）の変異に起因
JBTS29（617562）：TMEM107遺伝子（616183）の変異に起因
JBTS30（617622）：ARMC9遺伝子（617612）の変異に起因
JBTS31（617761）：CEP120遺伝子（613446）の変異に起因
JBTS32（617757）：SUFU遺伝子（607035）の変異に起因
JBTS33（617767）：PIBF1遺伝子（607532）の変異に起因
JBTS34（614175）：B9D2遺伝子（611951）の変異に起因
JBTS35（618161）：ARL3遺伝子（604695）の変異に起因
JBTS36（618413）：FAM149B1遺伝子（618763）の変異に起因
JBTS37（619185）：TOGARAM1遺伝子（617618）の変異に起因
JBTS38（619476）：KIAA0753遺伝子（617112）の変異に起因
JBTS39（619562）：TMEM218遺伝子（619285）の変異に起因
JBTS40（619582）：IFT74遺伝子（608040）の変異に起因
臨床的特徴
BoltshauserとIsler（1977年）によってジュベール症候群という用語が提案された後、ジュベールら（1969年）の論文に基づいて、3症例（2例は兄弟）が報告されました。このうち1例についてはFriedeとBoltshauser（1978年）が詳細な神経病理学的所見を報告しました。さらに、Boltshauserら（1981年）は、両親が血縁関係にある2人の罹患姉妹を報告しました。
EggerとBaraitser（1984年）は、Mohr症候群と誤診された可能性のあるジュベール症候群の症例を再評価しました。Kendallら（1990年）とCantaniら（1990年）はそれぞれ、X線所見と公表された53症例を検討し、この疾患の放射線学的および臨床的特徴をさらに明らかにしました。
SaraivaとBaraitser（1992年）は、既報の患者72例と新規患者29例を検討し、網膜ジストロフィーの有無に基づいて2つのサブグループに分類することを提案しました。この分類は、網膜ジストロフィーが家系内で一貫してみられ、腎嚢胞が報告された場合には、網膜ジストロフィーがないことはなかったという観察に基づいています。
Mariaら（1999年）は、ジュベール症候群の臨床的特徴を再検討し、診断基準を改訂しました。彼らは、大きな頭部、突出した額、丸みを帯びた高い眉毛などの特徴的な外観に加えて、眼球運動失行、新生児期の呼吸パターン異常、および「臼歯徴候」といった神経学的特徴を指摘しました。
Fennellら（1999年）は、行動、認知、発達の追跡調査を行い、多くの患者が重度の障害を持つことを報告しました。YachnisとRorke（1999年）は、ジュベール症候群の神経学的特徴が、複数の脳幹構造の奇形に起因する可能性があることを示唆しました。
このように、ジュベール症候群に関する研究は、時間を経るにつれて、この疾患の複雑な臨床的および遺伝的特性を明らかにしてきました。これらの研究は、ジュベール症候群の診断、管理、および治療の進展に寄与しています。
マッピング
しかし、2番目の家系ではこの領域への連鎖が示されず、ジュベール症候群における遺伝的異質性が初めて示唆されました。さらに、後に行われた小家族の解析でも、一部の家族では9q34.3への連鎖が認められたものの、他の家族では連鎖が認められない結果が得られ、この異質性がさらに強調されました。
Blairらによる2002年の研究では、北米の血縁関係のないジュベール症候群患者のコホートが調査され、以前に関連が示唆された9q34と17p11.2の遺伝子座との関連を除外しました。21人のJBTS患者の解析では、9q34と17p11.2遺伝子座におけるホモ接合性の証拠はなく、これらの結果はジュベール症候群の遺伝的異質性と複数の原因遺伝子座の存在を示唆しています。
これらの研究は、JBTSの遺伝的基盤の複雑さを浮き彫りにし、疾患に関連するさまざまな遺伝子座の同定に向けた取り組みが続けられていることを示しています。JBTSの原因遺伝子座の完全な特定は、疾患の診断、管理、および治療法の開発において重要な意味を持ちます。遺伝的異質性の理解は、JBTS患者とその家族に対する遺伝カウンセリングや家族計画においても重要な情報を提供します。
細胞遺伝学
この特定の症例では、17p11.2領域の4MBに及ぶ欠失が蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）解析によって同定されました。この欠失はSMSに関連する領域を含んでいるものの、SMSに典型的なテロメア境界とは異なり、より遠位に位置していました。この発見は、SMSの臨床症状とジュベール症候群の特徴の両方を示す患者において、これら二つの異なる疾患の表現型がどのように共存するかを理解する上で重要な手がかりを提供します。
この症例は、特定の染色体領域内の異なる遺伝子が異なる疾患に関与している可能性を示唆しています。また、SMS遺伝子座に近接する領域にジュベール症候群に関連する遺伝子が存在する可能性があり、これはSMSとジュベール症候群の遺伝学的および臨床的関連性を探るための新たな研究の道を開くものです。
ジュベール症候群の遺伝子がいくつかの家系で9q34.3に連鎖している一方で、他の家系では異なる領域に連鎖する可能性があることは、この疾患が遺伝的に異質であることを示唆しています。このような遺伝的異質性は、診断と治療の戦略を考える上で考慮すべき重要な要素です。
この症例報告は、複雑な遺伝的背景を持つ患者の詳細な染色体および分子遺伝学的解析が、異なる神経発達障害の原因を理解し、患者の正確な診断と管理にどのように役立つかを示しています。
分子遺伝学
INPP5E遺伝子の発見 (Bielasら, 2009)
Bielasらによる研究は、ジュベール症候群の患者におけるINPP5E遺伝子の異なるホモ接合体変異を同定しました。これらの変異はすべてタンパク質の触媒ドメインに位置しており、変異タンパク質はホスファターゼ活性の低下を示しました。この発見は、PtdIns（ホスファチジルイノシトール）シグナル伝達経路と繊毛病との関連を示唆しています。繊毛は細胞表面に存在する微細な突起であり、多くの細胞シグナル伝達経路に関与しています。
未確認の関連と除外研究
ジュベール症候群とPDPR遺伝子やWNT1遺伝子などの他の遺伝子との関連性については、さらなる研究が必要です。特に、WNT1遺伝子は発達中の小脳に発現していることが知られていますが、Pellegrinoらによる研究ではJBTS患者においてWNT1遺伝子の突然変異は認められませんでした。同様に、BlairらやGouldとWalterによる研究でも、EN1、EN2、FGF8、BARHL1、BARX1遺伝子がJBTSの原因ではないことが示されています。
修飾遺伝子 (Khannaら, 2009)
Khannaらの研究は、RPGRIP1L遺伝子の変異がJBTSを含む繊毛病の患者における網膜変性の修飾因子として機能する可能性を示しています。この発見は、JBTSなどの繊毛病の発症や進行において、単一の遺伝子変異だけでなく、複数の遺伝子や環境因子が複雑に絡み合っていることを示唆しています。
これらの研究は、ジュベール症候群の遺伝的背景が非常に複雑であり、多数の遺伝子が関与している可能性があることを示しています。これらの遺伝子の変異は、症状の発現や重症度に直接影響を及ぼす可能性があり、個々の患者に対する治療戦略の開発に重要な情報を提供します。また、これらの遺伝子変異の同定は、ジュベール症候群だけでなく、他の繊毛病の理解にも貢献する可能性があります。
命名法
さらに、Valenteらはシチリアの血族における小脳球脊髄症候群の事例を報告し、この症状の原因となる遺伝子座が11番染色体のペリセントロメリック領域にあることを示しました。彼らはこの遺伝子座をCORS2と命名し、既に同定されていたジュベール症候群の遺伝子座である9q34にあるJBTS1をCORS1として提案しました。この命名法は、ジュベール症候群および関連する症候群の遺伝学的研究において、特定の遺伝子座や遺伝子変異とそれらが引き起こす臨床的表現型を区別するのに役立ちます。
この分類と命名法の導入は、ジュベール症候群とその関連疾患の理解を深める上で重要な一歩であり、研究者がこれら複雑な症候群をより体系的に研究し、将来的にはより効果的な診断法や治療法の開発につながることが期待されます。CORSの命名は、小脳、眼、腎臓の病変を伴う一連の疾患を包括的に捉え、これらが共通の病態生理学的基盤を持つ可能性があることを示唆しています。
歴史
疾患の別名
JOUBERT-BOLTSHAUSER SYNDROME
CEREBELLOPARENCHYMAL DISORDER IV; CPD4
CEREBELLOOCULORENAL SYNDROME 1; CORS1
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
