疾患概要
眼球過多症（目の間隔が広い）
鼻の幅が広い
鼻の片側または両側に切れ込み（裂け目）がある
鼻先がない
鼻、上唇、または口蓋を含む中央の裂け目
後頭蓋前方二分頭蓋（骨があるべき場所に皮膚が頭を覆っている頭蓋骨の前部の不完全な形成）
額の生え際が富士額
さらに、顔面の奇形、脳梁（脳の左右をつなぐ組織）の欠如または奇形、知的障害などの特徴も見られることがあります。
前頭鼻形成不全には少なくとも3つの異なるタイプが存在し、それぞれが遺伝的原因や特有の徴候および症状によって区別されます。
前頭鼻形成不全1型：通常は鼻の異常、鼻唇部の長い部分、上まぶたの下垂（眼瞼下垂）などが見られます。
前頭鼻形成不全2型：脱毛（脱毛症）や頭頂孔拡大などがみられ、男性患者では生殖器の異常がしばしば見られます。
前頭鼻形成不全3型：眼がない（無眼球症）か非常に小さい（小眼球症）、耳が低く後方に回転しているなどの特徴があり、通常は最も重篤な顔面異常を伴いますが、重症度は個人差が大きいです。
患者の平均余命は、奇形の重症度や、外科的介入による呼吸や摂食の問題など、関連する健康上の問題がどの程度改善できるかに依存します。医療チームによる総合的な評価と適切な治療計画が重要です。
臨床的特徴
前頭鼻形成不全1型
前頭鼻形成不全（FND）は、顔貌と頭蓋の先天的異常を特徴とする稀な疾患です。Kayseriliら（2009）とTwiggら（2009）は、特有の顔貌（斜鼻過多、広い鼻梁、短い鼻隆起、二分鼻尖など）、耳介の異常、顔面裂や頭蓋顔面構造の異常を伴うケースを報告しました。Leesら（2007）は、眼瞼下垂、多毛、長い睫毛、二分鼻、上向き鼻、広い鼻柱などを伴う兄弟姉妹の症例を分析しました。Sedanoら（1970）、Moreno Fuenmayor（1980）、Fryburgら（1993）は、前頭蓋二分頭蓋、眼球過舌、口蓋裂、鼻甲介の異常を含むFNDの一般的な頭蓋顔面特徴を報告しました。De Moorら（1987）とMeinecke and Blunck（1989）は、心疾患を伴うFNDの症例を報告しました。Lees et al.（1998）は、多指症、顔面裂、脳梁奇形、下垂体機能不全などを伴うFNDの異なる表現型を提案しました。Nevinら（1999）は、頭蓋骨異常と母親の軽度のFND特徴を報告し、Lopesら（2004）は、前頭鼻腔形成不全、血管腫、視床異常、難聴、リンパ浮腫を有する女児の症例を記述しました。Guion-AlmeidaとRichieri-Costa（2009）は、言語障害、中枢神経系の異常を伴うFNDの新しいパターンを提案しました。Wuら（2007）は、FNDの異なるサブタイプを包括的にレビューし、分類しました。これらの研究は、FNDが多様な臨床的表現を持ち、異なる遺伝的要因による可能性があることを示しています。
前頭鼻形成不全2型
これらの研究は、前頭鼻形成不全の臨床的特徴の多様性を示しています。
Kayseriliら（2009年）の報告：
トルコの2血族で見られた常染色体劣性型の前頭鼻形成不全。特徴は大きな頭蓋骨欠損、冠状頭蓋合骨症、多指症、鼻梁と隆起の高度陥凹、二分鼻尖、陰睾、脳梁形成不全、全脱毛、精神遅滞。
皮膚生検で毛包間表皮分化の障害が確認された。
Kariminejadら（2008, 2014）の報告：
イラン人の近親婚の両親から生まれたFND2の女児。特徴は多毛症、短くて上向きの口蓋裂、テレカンサス、広くて平坦な鼻梁、厚くて広い鼻柱、鼻甲介の低形成など。
頭蓋骨の画像診断で二頭蓋、脳の画像診断で後頭葉と脳梁の異常が確認された。
皮膚生検で角化亢進と毛包の未発達が認められた。
Kayseriliら（2012）の報告：
トルコの血縁関係のある両親から生まれた軽症型FND2の男児。特徴は鼻甲介肥大、口蓋裂、広い鼻梁と隆起、二分鼻尖など。
頭蓋と脳の画像診断で両側頭頂孔、脳梁の軽度低形成などが確認された。
これらの症例は、前頭鼻形成不全の異なる臨床的変異を示しており、特に頭蓋骨と脳の異常、顔面の特徴的な変形、皮膚の異常などが共通しています。また、遺伝的要素がこの疾患の発症に影響を与えていることが示唆されています。精神運動発達の状態は症例によって異なり、軽症から重症までの範囲があります。
前頭鼻形成不全3型
Uzら (2010): トルコ人の兄弟姉妹が重度の顔面裂隙と極度の小眼球症（Microphthalmia）を持って生まれた事例を報告しています。男児は高眼球症、両側の極度の小眼球症、上眼瞼コロボマタ、まばらな睫毛、眉毛の欠如、広い鼻梁、鼻甲介の低形成、両側非中線口唇裂、完全な口蓋裂、後方に回転した低い耳などを有していました。さらに、彼は仙骨部に尾側付属器を持っており、眼窩および脳MRIでは短頭症、両側極度の小眼球症、頭蓋の大きな正中線骨欠損が認められました。認知発達は遅れていましたが、聴力は正常でした。同様の表現型を持つ女児も報告されており、彼女は多眼症、右目の極度の小眼球症、左目の小眼球症、上眼瞼コロボマタ、睫毛と眉毛の欠如、触知可能な正中線頭蓋裂、左前頭部の軟部組織腫瘍などの症状を有していました。彼女は重度の髄鞘形成遅延、薄い脳梁、左側の非対称な小脳梁の形態異常を示し、運動発達が遅れていました。
Ullahら (2017): パキスタン人の兄弟姉妹における前頭鼻腔形成不全の事例を報告しました。これらの兄弟姉妹は、過眼瞼症、眼瞼下垂、口蓋裂の上方への傾斜、広範で突出した鼻梁、滑らかな口唇、歯牙突出を伴う口唇突出などの特徴を持っていました。眉毛と睫毛は存在しましたが、眉毛の形はいびつでした。これらの子供たちは心身ともに正常な状態でした。
これらの報告は、特定の遺伝的変異が顔面の重篤な異常を引き起こす可能性があることを示しており、これらの症例は前頭前野異形成症やFryns小眼球症候群などの既知の障害との境界に位置している可能性があります。これらの症例は、遺伝学的検査や研究において重要な意味を持ち、さらなる理解と治療法の開発に貢献する可能性があります。
遺伝
一方、ALX4遺伝子の変異が原因の場合、前頭鼻異形成は常染色体優性遺伝のパターンで遺伝します。このタイプでは、罹患者が片親から変異を受け継ぐことがあります。また、家族歴がなくても、新たな遺伝子変異によって疾患が発生することがあります。これらの遺伝的メカニズムにより、前頭鼻形成不全の発症と家族歴は異なるパターンを示すことがあります。
頻度
原因
遺伝子とタンパク質の役割: ALX3、ALX4、ALX1遺伝子は、転写因子として機能するタンパク質をコードしています。これらの転写因子はDNAに結合し、特定の遺伝子の活性を制御することで、細胞の成長、分裂、移動などのプロセスを調節します。これにより、細胞が発生過程で適切なタイミングで成長したり、正しい位置に配置されたりします。
特定のタンパク質の機能:
ALX3タンパク質は、主に鼻とその周辺組織の発生に関与します。
ALX4タンパク質も鼻の発生に影響を及ぼします。
ALX1タンパク質は目、鼻、口の発生に関わります。
変異による影響: ALX3、ALX4、またはALX1遺伝子の変異により、これらのタンパク質の機能が低下するか、失われることがあります。その結果、頭部および顔面の発生における細胞組織の制御が障害され、特に顔面の中央部に影響が及びます。鼻、口唇、上唇の発育異常は顔面裂の原因となり、頭蓋骨および他の顔面構造の正常な形成が妨げられます。これにより、後頭蓋前方二分頭蓋、多頭症、前頭鼻形成不全などの特徴が生じます。
このように、ALX3、ALX4、およびALX1遺伝子の変異は、顔面の発育に重大な影響を与えることがあり、これらの疾患は遺伝的評価と適切な医療対応が必要となります。遺伝的評価はこれらの疾患の診断に不可欠であり、患者とその家族に対する遺伝カウンセリングも重要な役割を果たします。
病因
一次繊毛の切断: 一次繊毛は細胞のシグナル伝達と運動に重要な構造です。Brugmannらは、頭蓋神経堤細胞における一次繊毛を切断すると、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性が過剰になることを発見しました。
ヘッジホッグシグナル伝達経路の過剰活性: 鞭毛内輸送タンパク質Kif3aの除去により、顔面間充織においてヘッジホッグ応答性が過剰になりました。これにより、ヘッジホッグ経路に関連する遺伝子（Gli1、Ptch1、Shh）の発現領域が広がり、Gli3の発現領域が減少しました。
Kif3aコンディショナルノックアウト: Kif3aをノックアウトしたモデルにおいて、Gli1の広い発現領域は顔面隆起における神経堤細胞の増殖亢進領域と対応していました。
鳥類のタルピッド胚: 一次繊毛を欠く鳥類のタルピッド胚も、同様の分子変化を示し、顔面の同様の表現型を示しました。
ヘッジホッグ経路活性の障害の影響: Brugmannらは、顔面正中線の深刻な狭小化と顔面正中線の過剰な拡大が、ヘッジホッグ経路活性の障害に起因している可能性があると仮説を立てました。
この研究は、一次繊毛とヘッジホッグシグナル伝達経路の相互作用が、顔面の正常な発育において非常に重要であることを示しています。一次繊毛の機能不全やヘッジホッグ経路の過剰活性は、顔面の発育異常を引き起こし、特に鼻や顔面正中線の構造に影響を与える可能性があります。このような知見は、先天性顔面異常の分子機序を理解し、将来的な治療法の開発に向けた基盤を提供します。
分子遺伝学
前頭鼻形成不全1型
Twiggらの2009年の研究は、前頭鼻形成不全という顔面異常に関連する遺伝子変異について調査したものです。彼らの発見は、ALX3遺伝子（606014）の変異が前頭葉肥大の発生に関与していることを示しています。
研究の主要なポイントは以下の通りです。
遺伝子マッピングと変異の同定：
3つの家系で前頭葉肥大を持つ遺伝子座が1番染色体にマッピングされました。
7つの家系でALX3遺伝子の7種類のホモ接合体変異（606014.0001-606014.0007）が同定されました。
これらの変異は、ホメオドメイン内の重要な位置でのミスセンス置換、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス部位変異で構成されており、重度または完全な機能喪失を予測させるものでした。
他の関連遺伝子との比較：
Twiggらは、これらの患者がALX1（601527）やALX4（605420）遺伝子の変異を持っていないことも確認しました。
この研究は、前頭鼻形成不全という特定の顔面異常において、ALX3遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることを示しています。劣性遺伝のパターンに従って、ALX3遺伝子のホモ接合体変異が前頭葉肥大の原因となっていることが分かりました。これらの変異は、タンパク質の構造や機能に重大な影響を与えると予測されており、それが臨床的な表現型に直接的に影響を与えていると考えられます。
ALX3遺伝子は、顔面の発生において重要な役割を果たすホメオボックス遺伝子の一つであり、この研究はその遺伝的基盤のさらなる理解を促進するものです。また、ALX1やALX4遺伝子との比較を通じて、前頭葉肥大に関与する遺伝子の特異性を明らかにしました。このような研究は、先天的顔面異常の診断と治療において重要な情報を提供します。
前頭鼻形成不全2型
Kayserili et al. (2009)：
トルコの2つの血縁家系のFND2を持つ患者で、ALX4遺伝子の793C-Tナンセンス変異がホモ接合体であることが同定されました。
この変異は早発停止コドン（R265X）をもたらし、重要なホメオドメインとペアテールドメインを含むタンパク質の146アミノ酸を失うと予測されています。
この研究は、ALX4遺伝子が頭蓋顔面発生だけでなく、皮膚や毛包の発生にも重要であると結論付けました。
Kayserili et al. (2012)：
トルコ人の両親から生まれた軽度のFND2を持つ男児において、ALX4遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（Q225E）が同定されました。
この変異は、変異のヘテロ接合体である両親に小さな両側頭頂孔が見られることを含め、比較的軽度の症状を示しました。
Kayseriliら（2012）は、この変異がある程度の機能を保持していたために、症状が重篤でなかったと推測しました。
Kariminejad et al. (2014)：
イラン人の両親から生まれたFND2の女児において、ALX4遺伝子のホモ接合性フレームシフト変異が同定されました。
これらの研究は、ALX4遺伝子の異なるタイプの変異がFND2の異なる重症度や表現型を引き起こすことを示しており、遺伝病の分子遺伝学的なメカニズムの理解を深めるのに貢献しています。ナンセンス変異、ミスセンス変異、フレームシフト変異がそれぞれどのように機能的影響を及ぼすかを示す例としても重要です。
前頭鼻形成不全3型
Uzら（2010）とUllahら（2017）の研究は、前頭鼻形成不全（FND）の原因となる遺伝子変異に関する重要な発見を報告しています。
Uz et al. (2010)：
トルコの血縁家族の中で、重度の前頭鼻形成不全を持つ3人の兄弟姉妹に注目しました。
染色体12q21.3にマッピングされたホモ接合性領域内でメンデル分離エラーを検出しました。
SNPアレイデータの解析により、罹患した子孫全員において領域全体のホモ接合性欠失が明らかになりました。
罹患していない両親は、ALX1を含む7つの遺伝子を含む欠失のヘテロ接合体保因者でした。
別のトルコ人女児では、12q21のALX1領域におけるホモ接合性が同定され、ホモ接合性のスプライス部位変異（601527.0001）が明らかになりました。
Ullah et al. (2017)：
FND3を持つ4人のきょうだいに焦点を当て、ゲノムワイドなホモ接合性
マッピングと全エクソーム配列決定を行いました。
これらのきょうだいでALX1遺伝子のホモ接合性スプライス部位変異（601527.0002）を同定しました。
この変異は家族内で表現型と分離しており、1000 Genomes ProjectやExACデータベースでは発見されていませんでした。
これらの研究は、ALX1遺伝子の変異が前頭鼻形成不全の原因であることを示しており、特にホモ接合性のスプライス部位変異が重要な役割を果たしていることを示唆しています。このような変異は、タンパク質の機能に大きな影響を与え、病気の発生に寄与する可能性があります。
疾患の別名
FNM
Frontonasal dysplasia sequence
Frontonasal malformation
Frontorhiny
Median facial cleft syndrome
