線維性軟骨発生症2

COL11A2

FIBROCHONDROGENESIS 2; FBCG2
Fibrochondrogenesis 2 線維性軟骨発生症2 　614524 AD　, AR　 3
線維性軟骨発生症-2（FBCG2）は、染色体6p21に位置するCOL11A2遺伝子の変異により引き起こされる遺伝性の骨格形成異常症です。この病気は、遺伝子のホモ接合体またはヘテロ接合体変異が原因であることが確認されており、そのため文献上で番号記号（#）が使われています。

この病気は、顔の中央部分が平坦で、長骨が短く、肋骨が短く幅広い骨幹を持ち、特徴的な椎体の低形成と前端の丸みが特徴です。X線の側面像では、椎体が圧縮されたように見えます。患者の胸部は通常小さく、周産期に呼吸障害を引き起こし、多くの場合、致命的になります。生存した新生児は、重度の近視、軽度から中等度の難聴、および重度の骨格異常を示します。

線維性軟骨発生症の遺伝的な変異性は、他のタイプであるFBCG1にも見られます。この病気は、重大な骨格の形成異常を引き起こす遺伝的条件の一つであり、診断と治療のための正確な遺伝子検査が重要です。

線維性軟骨発生症2型は、骨の成長に障害がある病気で、重度の骨格異常と難聴が特徴です。この病気はCOL11A2遺伝子に起因する2つ以上の変異によって引き起こされます。この病気により、乳児の胸が非常に狭くなり、肺が正常に発達しません。結果として、多くの乳幼児は死産となるか、生後間もなく呼吸不全で亡くなりますが、中には小児期まで生存するケースもあります。

COL11A2遺伝子の変異は、異常なプロα2(XI)鎖を生み出し、これがXI型コラーゲンの形成に影響を及ぼします。この異常なコラーゲンは結合組織を弱め、骨の形成を損ない、聴覚障害を引き起こす内耳の変化をもたらします。

線維性軟骨発生症は、骨成長に重大な障害を引き起こす深刻な病気です。この疾患によって、子供たちは非常に狭い胸部を持ち、結果として肺が正常に発達することができません。このため、この病気を持つ乳児は、多くの場合、死産になるか、生後すぐに呼吸不全で亡くなります。ただし、幼児期に生き延びるケースも報告されています。

線維性軟骨発生症の特徴は、低身長（小人症）やその他の骨格異常にあります。この病気を持つ人々は、手足の長骨が短く、端が異常に広がります（この状態はダンベル型と呼ばれます）。さらに、胸部が狭く、肋骨が短く、お腹は丸く膨らみます。脊椎の骨（椎骨）は平らになり（これを扁平脊椎症と呼びます）、X線で見ると特徴的な形状、つまりつまんだような形や洋ナシのような形を示します。この病気による他の骨格異常には、背骨の異常な曲がりや股関節（骨盤）の未発達があります。

顔にもこの疾患の特徴が現れます。これには、目の突出、耳の位置が低いこと、上唇が長い小さな口、小さなあご（小顎症）が含まれます。罹患者は、特に鼻梁が低く、鼻孔が前方に開いている（前方鼻孔）小さな鼻を持ち、顔の中央部分が比較的平らです。乳幼児期を生き延びた人々には、重度の近視（強度近視）や水晶体の混濁（白内障）などの視覚障害が一般的です。感音難聴は内耳の異常が原因で発生します。

Tompsonらによる2012年の報告では、出生時に亡くなった線維性軟骨発生症を持つ血縁関係のない2人の患者について述べられています。第一の患者はサウジアラビア系の従兄弟同士の両親から生まれ、顔の中央部の低形成、全ての四肢の顕著な短縮、小さな胸郭、隆起した腹部などの特徴を持っていました。X線検査では、線維性軟骨発生症に特有の、長骨の短縮や骨幹部の拡大、扁平脊椎、頚椎体や楔状骨の形成不全、恥骨の骨化遅延、肋骨の短縮による胸郭の釣鐘型の外観などが確認されました。

第二の患者は表現型的に正常な非血縁の両親から生まれましたが、線維性軟骨発生症に典型的な顔の特徴、特に大きな頭蓋骨、広い前額部、小さな鼻、前方鼻孔を伴う中顔面低形成、小顎症などを示していました。四肢の顕著な短縮、比較的正常な手足、小さい胸郭、隆起した腹部も観察されました。レントゲン検査では、扁平脊椎、長骨の短縮と骨幹部の拡大、肋骨の短縮と胸郭の釣鐘型の外観、睾丸、恥骨、腸骨の低形成が見られました。また、脊椎の側面像では、線維性軟骨発生症に一致する、後方に狭窄した椎体が認められました。

この報告は、線維性軟骨発生症の臨床的特徴とX線で見られる特有の所見を示しており、遺伝性の骨格系疾患に関する理解を深める貴重な事例となっています。

線維性軟骨発生症は、通常、両親から受け継がれる常染色体劣性遺伝によって引き起こされます。この遺伝の形式では、両親はそれぞれの変異遺伝子を一つずつ持ち合わせていますが、彼ら自身は通常、症状を示しません。しかし、線維性軟骨発生症の子供を持つ両親には、低身長、近視、白内障、関節痛、難聴などの軽度の症状があることがいくつかの報告で示されており、これらは線維性軟骨発生症と関連している可能性があります。

少なくとも一つの症例では、線維性軟骨発生症はCOL11A2遺伝子の変異によって引き起こされ、常染色体優性遺伝の形態を取りました。この場合、罹患者の片親の生殖細胞が形成される過程で新たに生じた（de novo）突然変異が、疾患の原因となりました。この家族には疾患の歴史はありませんでした。

この説明は、線維性軟骨発生症の遺伝的背景と、それがどのようにして伝わるかについての理解を深めるのに役立ちます。遺伝学の分野では、劣性遺伝と優性遺伝は病気がどのように家族内で伝わるかを理解する上で重要な概念です。劣性遺伝では、症状を発症するためには両親から受け継いだ変異遺伝子の両方が必要ですが、優性遺伝では片方の変異遺伝子のみで症状が現れることがあります。

線維性軟骨発生症は珍しい病気で、医学文献には約20人の患者が記録されています。

線維性軟骨発生症は、COL11A1またはCOL11A2遺伝子の突然変異が原因で発生します。COL11A1遺伝子の変異は線維性軟骨発生症1型、COL11A2遺伝子の変異は2型として知られています。これらの遺伝子は、体内の関節や臓器などを支える結合組織に構造と強度を提供する、XI型コラーゲンの構成要素を生成する役割を持っています。XI型コラーゲンは特に軟骨に含まれ、軟骨は発達初期において骨格の大部分を形成し、骨に変わるものの、一部は骨の端や鼻、外耳に残り続けます。また、XI型コラーゲンは内耳や眼球の硝子体、椎間板の髄核部分にも存在します。

COL11A1やCOL11A2遺伝子の突然変異はXI型コラーゲンの組み立てを妨げ、異常なコラーゲン分子の生成を引き起こすことが多いです。この不完全なコラーゲンは結合組織の機能を低下させ、骨格の形成不全、視力や聴力問題などを引き起こす可能性があります。

Tompsonらによる2012年の研究では、COL11A1遺伝子の変異がなく、血縁関係のある両親から生まれた線維性軟骨発生症を患った死亡した乳児に対して全ゲノムSNPジェノタイピングが行われました。この研究で、染色体6p上の26.7MbにあるCOL11A2遺伝子を含む領域内でのホモ接合体ブロックが同定されました。COL11A2の解析により、スプライス部位における変異（120290.0012）がホモ接合体であることが明らかになりましたが、この変異は病気を持たない両親や兄弟姉妹のうち1人にヘテロ接合体として存在していました。また、Tompsonらは、COL11A1及びCOL2A1遺伝子の変異がなく、非血縁の健康な両親から生まれた別の線維性軟骨発生症を患った死亡した乳児において、COL11A2遺伝子のヘテロ接合性9bp欠失（120290.0013）を特定しました。

この研究は、線維性軟骨発生症の原因として、COL11A1やCOL2A1の変異だけでなく、COL11A2遺伝子の変異も重要であることを示しています。スプライス部位の変異は遺伝子の正常な機能に影響を及ぼし、ヘテロ接合性の欠失は遺伝子の一部が欠けている状態を指します。これらの発見は、線維性軟骨発生症の診断や治療法の開発に役立つ可能性があります。

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