疾患概要
Endometrial carcinoma, somatic 子宮内膜がん（子宮体がん）、体細胞性 608089 3
{Endometrial cancer, familial} 家族性子宮内膜がん（子宮体がん）感受性 AD, SMu 3 MSH6遺伝子（600678）
Endometrial carcinoma, somatic 子宮内膜がん（子宮体がん）、体細胞性 3 MSH3遺伝子（600887）
{Endometrial cancer, susceptibility to} 子宮内膜がん（子宮体がん）感受性 AD, SMu 3 MLH3遺伝子（604395）
Endometrial carcinoma, somatic 子宮内膜がん（子宮体がん）、体細胞性 3 CDH1遺伝子（192090）
この文章は子宮内膜癌（endometrial cancer）の遺伝的背景に焦点を当てています。様々な遺伝子が子宮内膜がん（子宮体がん）の原因となることがわかっています。臨床的マネージメント、診断、治療などの個別化にあたり、原因遺伝子を知ることは重要になっています。
子宮内膜癌における遺伝的要因の詳細なまとめは以下の通りです。
マイクロサテライト不安定性（MSI）
子宮内膜癌の約20%がMSIを示し、これはミスマッチ修復遺伝子（MSH2、MSH3、MSH6、MLH1、MLH3）の変異と関連しています。これらの遺伝子の変異はDNAの複製時のエラーを修復する能力に影響し、がんへの罹患リスクを高めます。MSIはDNAの複製時に生じる小さな挿入や欠失を修復する遺伝子の機能不全によって引き起こされます。子宮内膜癌の約20%がMSIを示し、これは主に以下のミスマッチ修復遺伝子の変異によるものです。
MSH2 (609309): DNAミスマッチ修復システムの一部であり、遺伝子のコピー時に生じる誤りを修正する役割を果たします。
MSH3 (600887): MSH2と共に働き、DNAミスマッチの修復に関与します。
MSH6 (600678): MSH2と複合体を形成し、DNA修復プロセスに重要な役割を持ちます。
MLH1 (120436): DNAミスマッチ修復における主要な遺伝子の一つで、MSH2と共に複合体を形成します。
MLH3 (604395): MLH1と結合し、ミスマッチ修復プロセスに寄与します。
これらの遺伝子の変異は、子宮内膜癌だけでなく、他のがん種のリスクも高めることが知られています。たとえば、これらの遺伝子変異はリンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌）と強く関連しており、大腸癌だけでなく、子宮内膜癌やその他のがんの発症リスクも増加させます。MSIの検出は、がんの診断、特に遺伝的リスクが高い個人におけるがんのスクリーニングにおいて重要な指標となります。
リンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌、HNPCC）
子宮内膜癌はリンチ症候群と強く関連しており、この症候群は結腸がんだけでなく、子宮内膜癌を含む多様ながんのリスクを高めます。
遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）: HNPCCは、リンチ症候群とも呼ばれ、主にMLH1、MSH2、MSH6、PMS2などのDNAミスマッチ修復遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの遺伝子の変異は、細胞がDNAの複製中に生じるエラーを修復する能力を損なうため、がんへの罹患リスクが高まります。
リンチ症候群と子宮内膜がん: リンチ症候群の患者は、大腸がんだけでなく、子宮内膜がんを含む複数のがんに罹患するリスクが高いです。実際、子宮内膜がんはリンチ症候群において最も一般的な第二のがんとされています。
リンチ症候群II: この用語は、リンチ症候群に関連するがんのスペクトラムを指し、特に大腸外のがん、例えば子宮内膜がん、卵巣がん、尿路系のがんなどを含みます。
リンチ症候群の家系では、定期的なスクリーニングや遺伝カウンセリングが推奨されます。これにより、リスクの高い家族メンバーに対する早期発見と予防措置が可能になり、がんのリスクを管理することができます。特に、子宮内膜がんのリスクが高い女性に対しては、定期的な子宮内膜の検査や超音波検査が推奨されることがあります。
遺伝子変異
PTEN1、CDH1、FGFR2遺伝子の変異は子宮内膜癌の発生に関与しています。これらの遺伝子は細胞成長、接着、およびシグナル伝達の調節に関わっており、その機能不全はがん細胞の成長を促す可能性があります。
PTEN1、CDH1、およびFGFR2遺伝子の変異は、子宮内膜癌の発生に関与することが証明されています。これらの遺伝子は細胞成長、分化、接着、およびシグナル伝達の調節に重要な役割を果たします。その変異はがんの発生に直接関連している可能性があります。
PTEN1遺伝子 (601728): PTENは腫瘍抑制遺伝子であり、細胞成長と生存の調節に関与しています。PTENの機能喪失は、細胞の異常な増殖を促し、結果としてがんの発生につながることがあります。子宮内膜癌におけるPTEN遺伝子の変異は、特に頻繁に観察されます。
CDH1遺伝子 (192090): CDH1はE-カドヘリンをコードする遺伝子で、細胞間接着の重要な要素です。CDH1の変異は、細胞が正常な組織構造から離れやすくなり、腫瘍細胞が浸潤しやすくなることを意味します。この遺伝子の変異は、特に乳がんや胃がんでよく研究されていますが、子宮内膜癌におけるその役割も認識されています。
FGFR2遺伝子 (176943): FGFR2は線維芽細胞成長因子受容体2をコードする遺伝子で、細胞分裂、成長、および修復を促進するシグナル経路に関与しています。FGFR2の変異は、これらのプロセスの調節不全を引き起こし、がん細胞の成長を促進する可能性があります。子宮内膜癌では、FGFR2の変異が疾患の発症と進行に寄与する可能性があることが示されています。
これらの遺伝子変異の特定と理解は、子宮内膜癌の診断、治療、および予防戦略の開発において重要です。例えば、特定の遺伝子標的治療がこれらの変異を持つ患者に有効である可能性があります。また、これらの遺伝子の変異状態を調べることで、子宮内膜癌のリスクが高い個人を早期に特定し、適切な監視や介入を行うことができます。
ミトコンドリアDNAの変異
特に16189T-C転移は、子宮内膜癌だけでなく、II型糖尿病や拡張型心筋症とも関連があります。これはミトコンドリア機能の変化を示唆し、細胞代謝に影響を及ぼす可能性があります。
この記述は、ミトコンドリアDNAの特定の変異が複数の疾患と関連していることを示しています。ミトコンドリアDNAのDループ領域内での16189T-C転移は、子宮内膜がんとの関連がLiuらによって2003年に発見されました。この変異は、細胞のエネルギー生産に重要な役割を果たすミトコンドリアの機能に影響を及ぼす可能性があります。興味深いことに、この特定の変異は以前から他の疾患、特にII型糖尿病と拡張型心筋症との関連で知られていました。
II型糖尿病: Poultonらによる1998年の研究では、16189T-C転移がII型糖尿病の発症リスクと関連していることが示されました。II型糖尿病はインスリンの作用が不十分な状態であり、ミトコンドリアの機能不全がインスリン感受性やβ細胞の機能に影響を与えることで発症する可能性があります。
拡張型心筋症: Khogaliらによる2001年の研究では、この変異が拡張型心筋症と関連していることが示されました。拡張型心筋症は心筋の機能不全を特徴とし、ミトコンドリアのエネルギー生産機能の低下が心筋の効率を低下させることで発症する可能性があります。
これらの研究結果は、ミトコンドリアDNAの変異が広範な生理学的プロセスに影響を及ぼし、様々な疾患の発症に寄与する可能性があることを示唆しています。特に、16189T-C転移はエネルギー代謝に関わるため、これが変異することで複数の組織や器官で異常が生じる可能性があります。子宮内膜がん、II型糖尿病、拡張型心筋症との関連は、ミトコンドリア機能不全がこれらの疾患の共通の病態生理的基盤の一部である可能性を示唆しています。
MUTYH遺伝子の変異
MUTYH遺伝子の変異は、子宮内膜腺癌や顔の脂腺癌と関連しており、遺伝性大腸癌症候群に見られるような、大腸外のがんのリスクも含めた広範ながんリスクを示しています。
Barnetsonらによる2007年の研究は、遺伝性大腸癌症候群と子宮内膜癌および脂腺癌の関連性に光を当てています。この研究では、MUTYH遺伝子の2つの一般的な変異（Y165CおよびG382D）の複合ヘテロ接合体である患者が子宮内膜腺がんおよび顔の脂腺がんに罹患していることが報告されました。このケースでは大腸腺腫は報告されていないものの、患者の家族歴には父方の叔母が30代で大腸癌に罹患したという記録があります。
MUTYH遺伝子はDNA修復過程に関与しており、その変異は細胞のDNA損傷修復能力の低下を引き起こし、がんのリスクを高める可能性があります。MUTYH関連ポリポーシス（MAP）は、MUTYH遺伝子の両アレルに変異がある場合に発症する遺伝性疾患で、主に大腸癌の高リスクと関連していますが、この研究はMUTYH変異が子宮内膜癌や脂腺癌とも関連していることを示唆しています。
Barnetsonらの指摘は、MUTYH突然変異に関連する表現型が、大腸外症状を含むことがあり、これはMuir-Torre症候群やLynch症候群など他の遺伝性大腸癌症候性症候群との類似点を持つという点で重要です。これらの症候群は、特定の遺伝子変異を持つ個人において複数のがん種の発症リスクが高まることを示しており、遺伝的スクリーニングと監視の重要性を強調しています。
この発見は、遺伝性がん症候群の診断と管理における考慮事項を広げ、MUTYH変異を持つ個人における子宮内膜癌や脂腺癌のリスクを認識することの重要性を示しています。また、患者の家族歴を詳細に評価することの価値を強調し、遺伝的カウンセリングおよび適切ながんスクリーニング戦略の決定に役立てるべき情報を提供しています。
FGFR2遺伝子
子宮内膜癌の研究では、複数の遺伝子変異がこのがんの発症に寄与していることが明らかにされています。FGFR2遺伝子の変異は、子宮内膜癌細胞株と原発性腫瘍の一部で確認されており、これらの変異は骨格形成異常を引き起こす活性化変異と同じものであることが分かりましたが、生存率との間には直接的な関連は見られませんでした。
Pollockらによる2007年の研究は、子宮内膜癌（子宮の内側の層である内膜に発生する癌）におけるFGFR2（Fibroblast Growth Factor Receptor 2）遺伝子の変異の発生率とその臨床的意義を調べたものです。FGFR2遺伝子は細胞成長、分化、生存に関与するタンパク質をコードしており、その変異はさまざまながん種において発見されています。特に、FGFR2は成長因子受容体ファミリーの一員であり、細胞の成長と分化の調節に重要な役割を果たします。
この研究では、10個の子宮内膜癌細胞株のうち3個で、そして187個の原発性子宮内膜癌のサンプルのうち19個で、合計11個の異なるFGFR2体細胞突然変異が同定されました。これらの変異の大部分は、骨格形成異常を引き起こすことが知られている生殖細胞系列の活性化変異と同一であることが指摘されています。このことは、FGFR2遺伝子が骨格発生だけでなく、子宮内膜癌の発症においても重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。
研究でのもう一つの重要な発見は、FGFR2変異の存在が子宮内膜癌患者の全生存率と明確に相関しないことでした。これは、FGFR2変異が子宮内膜癌の予後に直接的な影響を与えない可能性を示していますが、この遺伝子変異の存在が治療選択や新たな治療標的の開発に役立つ可能性は依然としてあります。
子宮内膜癌におけるFGFR2変異の同定は、がんの分子生物学的特性の理解を深め、将来的には個別化医療や新規治療戦略の開発に寄与する重要なステップです。変異の同定は、特定の変異を標的とする治療薬の開発や、変異の有無に基づく患者のリスク評価と治療計画の最適化に利用される可能性があります。
FGFR2（線維芽細胞成長因子受容体2）遺伝子
Duttらによる2008年の研究は、がん研究における重要な発見を示しています。この研究は、原発性子宮内膜がん、肺扁平上皮がん、子宮頸がんのサンプルを分析し、特定のがんタイプにおけるFGFR2（線維芽細胞成長因子受容体2）の体細胞突然変異の存在を報告しました。特に、原発性子宮内膜がん122例中15例（12.3%）、肺扁平上皮がん42例中2例、子宮頸がん46例中2例でFGFR2の変異が見られました。これらの変異は、先天性頭蓋顔面発育障害に関連するものと同一であることが示されました。
この研究は、がん細胞の成長と生存にFGFR2がどのように関与しているかを明らかにするために、マウスの線維芽細胞における変異の異所性発現を利用しました。その結果、変異したFGFR2の構成的活性化が確認され、これが発癌性に寄与する可能性があることが示されました。さらに、FGFR2変異を持つ子宮内膜がん細胞株において、FGFR2キナーゼの活性を阻害することで、細胞の形質転換と生存が抑制されることが示されました。
この発見は、FGFR2が特定のがんタイプにおける重要な発癌遺伝子であることを示しており、FGFR2を標的とした治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。FGFR2の活性阻害は、これらのがんの治療において有効なアプローチである可能性があり、FGFR2を標的とした薬剤の開発が進むことで、がん治療における新たな選択肢が提供されることが期待されます。この研究は、がんの発生メカニズムの理解を深め、新しい治療ターゲットの同定に貢献するものです。
全エクソームシークエンス
Le Galloらによる2012年の研究は、原発性漿液性子宮内膜腫瘍における体細胞変異の包括的な解析を行い、子宮内膜癌の分子病態生理に新たな洞察を提供しました。この研究では、最初の13の腫瘍に全エクソームシークエンスを適用し、その結果を基に、追加の40の漿液性腫瘍において特定の18の遺伝子を対象に再シークエンスを行いました。このアプローチにより、特定の遺伝子における体細胞変異の存在とその腫瘍内での濃縮を明らかにすることができました。
この研究で同定された主要な変異遺伝子は以下の通りです。
CHD4 (17%): クロマチンリモデリングに関与する遺伝子。
EP300 (8%): 転写の調節に重要な役割を果たすヒストンアセチルトランスフェラーゼ。
ARID1A (6%): クロマチンリモデリングに関与する遺伝子。
TSPYL2 (6%): 転写の調節に関与する可能性がある遺伝子。
FBXW7 (29%): ユビキチンリガーゼ複合体の一部であり、タンパク質の分解に関与する。
SPOP (8%): 同じくユビキチンリガーゼ複合体に関連する遺伝子。
MAP3K4 (6%): 細胞の成長と分化に関与するキナーゼ。
ABCC9 (6%): ATP結合カセットトランスポーターの一つで、イオンの輸送に関与する。
研究結果は、漿液性子宮内膜腫瘍において、クロマチンリモデリング遺伝子が36.5％、ユビキチンリガーゼ複合体遺伝子が35％変異していることを示しました。これらの発見は、子宮内膜癌の最も致命的な形態の一つである漿液性腫瘍の分子病態生理において、クロマチンリモデリングとタンパク質のユビキチン化に関連するプロセスの破壊が頻繁に関与していることを示唆しています。これらの変異は腫瘍の発生、進行、および治療抵抗性の形成に影響を及ぼす可能性があり、将来的には新たな治療標的としての潜在性を持っています。
Cancer Genome Atlas Research Network
Cancer Genome Atlas Research Networkによる2013年の研究は、子宮内膜癌の包括的なゲノム、トランスクリプトーム、プロテオミクス解析を通じて、このがん種の分子的多様性を深く理解するための画期的な成果をもたらしました。総数373例の子宮内膜癌サンプルを分析し、その結果を基に子宮内膜癌を以下の4つの主要な分子サブタイプに分類しました。
POLE超変異サブタイプ: POLE遺伝子の変異により極めて高い突然変異率を示す腫瘍。良好な予後の傾向があります。
マイクロサテライト不安定性超変異サブタイプ: ミスマッチ修復遺伝子の不具合によりマイクロサテライト不安定性が見られる腫瘍で、これもまた高い突然変異率を示します。
コピー数低サブタイプ: コピー数の変化が少ない腫瘍で、PTEN、CTNNB1、PIK3CA、ARID1A、KRASなどの遺伝子に頻繁に変異が見られます。
コピー数高サブタイプ: 広範なゲノムのコピー数変化とTP53の変異が特徴的な、子宮漿液性腫瘍および高悪性度子宮内膜腫瘍に多く見られます。
この分類は、子宮内膜癌の診断、予後判断、そして治療戦略の決定において重要な意味を持ちます。特に、子宮漿液性がんが卵巣漿液性がんや基底様乳がんとゲノム上の特徴を共有していることは、これらのがん種間で共通の治療戦略が有効である可能性を示唆しています。
この研究により、子宮内膜癌治療における個別化医療の実現に向けた大きな一歩が踏み出されました。特に、侵攻性が高い腫瘍を持つ女性に対する術後補助療法の選択に影響を与える可能性があることが示され、これは臨床現場において患者ごとの最適な治療法を選定する上で非常に重要な情報です。
全ゲノムシークエンス
Mooreらによる2020年の研究は、正常なヒト子宮内膜細胞におけるクローン性細胞集団の存在と、これらの細胞が年間約29塩基置換の割合で増加する総突然変異負荷を持つことを示しています。この研究は、全ゲノム配列決定技術を用いて、正常な子宮内膜細胞と子宮内膜癌細胞の遺伝的変異のパターンを比較しました。その結果、正常な子宮内膜細胞の突然変異負荷が子宮内膜癌細胞のそれよりも著しく低いことが明らかになりました。
この研究では、正常な子宮内膜腺ががん遺伝子のドライバー変異を頻繁に持ち、この変異負荷が年齢と共に増加する一方で、分娩数の増加と共に減少することも明らかにしました。ドライバー変異を持つ細胞クローンは生後数十年にわたって発生し、子宮内膜の上皮内層に徐々にコロニーを形成することが示されました。これは、子宮内膜が生理的に再生と脱落を繰り返す組織であることを考慮すると、特に興味深い発見です。
Mooreらの結論は、正常組織間で突然変異のランドスケープが大きく異なり、特に子宮内膜のような組織では、子宮内膜癌に至る腫瘍性変化の過程が人生の早い時期に開始される可能性があることを示唆しています。これらの発見は、子宮内膜癌の早期発見や予防策の開発に向けた新たな洞察を提供し、正常組織の突然変異負荷とがん遺伝子ドライバー変異の役割を理解する上で重要な意味を持ちます。
また、子宮内膜細胞におけるドライバー変異の存在とその年齢や分娩数との関連性は、女性の生殖歴が子宮内膜の遺伝的安定性にどのように影響を与えるかについての理解を深めることにもつながります。これらの知見は、特に女性の健康管理において、がん予防策のパーソナライズに貢献する可能性があります。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
