疾患概要
頭蓋早期癒合症（craniosynostosis；CRS）は、ヒトの神経頭蓋（頭蓋穹窿および頭蓋底）における様々な縫合の早期癒合によって定義されます。この状態は頭部形状の異常や頭蓋内圧の上昇を引き起こし、これが神経学的症状、発達遅延、聴力や視力の問題につながることがあります。CRSの約80％は非症候性頭蓋癒合症と分類され、これは他の関連異常を伴わない孤立性縫合癒合です。矢状縫合癒合は、孤立性頭蓋結合癒合の最も一般的な形態で、孤立性症例の40～58％を占めています（Yagnikら、2012年）。
CRS5型はALX4遺伝子の変異で感受性が上がることがわかっていますが、それだけで発症するわけではないこともわかっています。
遺伝的不均一性
TWIST1遺伝子の変異は、冠状型および矢状型の頭蓋縫合症であるCRS1を引き起こすことが知られています。
CRS2はMSX2遺伝子の変異によって引き起こされ、CRS3はTCF12遺伝子の突然変異によって生じます。CRS4はERF遺伝子の変異に関連しており、CRS5はALX4遺伝子の変異によって感受性が高まります。CRS6はZIC1遺伝子の変異によって、CRS7はSMAD6遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。
CRS2はMSX2遺伝子の変異によって引き起こされ、CRS3はTCF12遺伝子の突然変異によって生じます。CRS4はERF遺伝子の変異に関連しており、CRS5はALX4遺伝子の変異によって感受性が高まります。CRS6はZIC1遺伝子の変異によって、CRS7はSMAD6遺伝子の変異によって引き起こされることが知られています。
分子遺伝学
Yagnikらの2012年の研究では、孤立性頭蓋早期癒合症（CRS）患者203人についての分子遺伝学的調査が行われました。この研究では、197人の患者が矢状縫合の癒合を1回経験し、6人が複数回の矢状縫合癒合を経験していました。これらの患者において、以前にFGFR1、FGFR2、FGFR3遺伝子のホットスポット領域およびTWIST1遺伝子全体の変異が除外されていたことが報告されています。
Yagnikらは、CRS患者の候補遺伝子ALX4の全コード領域の塩基配列を決定し、2つのミスセンス変異（V7FとK211E）を同定しました。V7F変異は単縫合矢状頭蓋一体化症患者に、K211E変異は正中、右扁平、矢状縫合癒合症患者に見られました。術後の評価では、両患者とも年齢相応の発育が確認され、他の関連する異常は認められませんでした。機能解析により、これらのバリアントは機能獲得型であり、各家系の非罹患親にも存在していたことが明らかになりました。
Yagnikらは、これらの変異はCRSの低拡散突然変異の素因であるが、それ自体では疾患を発症させるものではないと結論づけました。この研究は、CRSの遺伝的背景とその発症メカニズムについての理解を深める重要な貢献をしています。
