先天性肺胞蛋白症（遺伝性サーファクタント機能障害）

先天性肺胞蛋白症は、遺伝性サーファクタント機能障害であり、肺サーファクタントの産生と機能に関与するタンパク質をコードする遺伝子のDNA配列の変異によって引き起こされる疾患です。サーファクタントは肺の機能に重要な役割を果たすため、この変異は新生児の呼吸不全から成人期に発症する間質性肺疾患まで様々な症状を引き起こします。

小児の間質性肺疾患は、成人の間質性肺疾患（ILD）と似た組織学的特徴を持ちますが、小児の落屑性間質性肺炎（DIP）は遺伝的機序によるサーファクタント産生と代謝の障害に関連していることが多いとされています。成人のDIPはたばこ喫煙と関連しており、より良好な予後を示す異なるタイプのILDです。

これらの遺伝性疾患は、肺胞蛋白症や乳児期の慢性肺炎など、DIP以外の病理組織学的パターンも引き起こすことがあります。遺伝性サーファクタント機能不全症の理解は、従来の組織学的分類から、遺伝的メカニズムに基づく分類への移行を促しています。

これらの疾患は肺の間質だけでなく、肺全体に影響を及ぼすため、「びまん性肺疾患（DLD）」と呼ばれることがあります。乳幼児および小児のびまん性肺疾患の分類には、これらの遺伝的な要因を考慮することが重要です。これにより、より精密な診断と治療が可能になり、特に小児の健康管理において重要な意味を持ちます。

肺胞蛋白症PAPには主に三つの型があります。遺伝性PAPは、通常先天性であり、CSF2RA遺伝子やサーファクタント蛋白をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。二次性PAPは、肺胞マクロファージの数の減少や機能障害と関連しており、無機粉塵の吸入、有毒ガスの露出、血液学的悪性腫瘍、薬理学的免疫抑制、感染症、CSF2RBの発現障害などが原因となることがあります。後天性PAPは最も一般的で、主に成人に発症し、CSF2に対する中和自己抗体によって引き起こされることがあります。

先天性肺サーファクタント代謝異常は、新生児や乳児における重篤な呼吸不全を引き起こす遺伝的に不均一な疾患群です。これらの疾患は、肺胞蛋白症（PAP）、特発性間質性肺炎（DIP）、細胞性非特異的間質性肺炎（NSIP）など、さまざまな病理学的実体と関連しています。一方、早産児に発症するサーファクタント発達不全は、臨床的に類似した疾患を示すことがあり、これは呼吸困難を特徴とするものです。

後天性PAPは、CSF2に対する自己抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患で、主に成人に発症します。

肺サーファクタント代謝異常の遺伝的不均一性は、複数の異なる遺伝子変異によって引き起こされることがあります。具体的には、以下の変異が関連しています。
SMDP1（Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 1）: 2p11上のSFTPB遺伝子の変異に起因する疾患。
SMDP2（Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 2）: 8p21上のSPTPC遺伝子の変異に起因する疾患。
SMDP3（Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 3）: 16p13上のABCA3遺伝子の変異に起因する疾患。
SMDP4（Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 4）: Xp22上のCSF2RA遺伝子の変異に起因する疾患。
SMDP5（Surfactant metabolism dysfunction, pulmonary, 5）: 22q12上のCSF2RB遺伝子の変異に起因する疾患。
これらの疾患は、それぞれ異なる遺伝的メカニズムを持ち、特定の遺伝子変異によって引き起こされます。適切な診断と治療は、これらの遺伝的要因を考慮して行う必要があります。特に先天性の症例では、家族歴や遺伝的検査が重要な役割を果たすことがあります。これらの疾患の理解と管理は、呼吸器疾患の診断と治療における重要な領域です。

肺サーファクタントは、肺胞のII型上皮細胞（AEC2）によって作られ、肺の空気の通り道に分泌される脂質とタンパク質の混合物です。このサーファクタントの主要成分はリン脂質で、これが肺の気液界面の表面張力を下げることで、息を吐き出すときの肺胞のつぶれを防ぎます。

肺サーファクタントには、肺で高く発現する4つの主要なタンパク質が含まれています。これらはサーファクタントタンパク質A、B、C、Dと呼ばれ、それぞれが重要な機能を果たしています。また、ABCA3（ATP結合カセットタンパク質ファミリーA3のメンバー）やTTF-1（甲状腺転写因子1）といった他のタンパク質も、機能的なサーファクタントの生成に不可欠です。これらのタンパク質の発現は、発生学的に制御され、特に妊娠後期に増加します。

中でも、SP-BとSP-Cは非常に疎水性が高く、脂質と結合して表面張力を下げる役割を担っています。SP-Bはヒトの第2染色体上のSFTPB遺伝子によってコードされ、プロタンパク質から分解されて成熟した79アミノ酸のSP-Bが生成されます。SP-Cはヒトの中で最も疎水性が高いタンパク質の一つで、第8染色体上のSFTPC遺伝子によってコードされ、35アミノ酸の成熟SP-Cが生成されます。

一方、SP-AとSP-Dは親水性の糖タンパク質で、肺の自然免疫において重要な役割を果たしています。

ABCA3は膜を通過するタンパク質で、II型肺細胞内でサーファクタントが組み立てられ、貯蔵されるラメラボディの限界膜に存在します。このタンパク質はヒトの第16染色体上のABCA3遺伝子によってコードされ、2つの膜貫通ドメインと2つのヌクレオチド結合ドメインを持つ1704アミノ酸から構成されています。

NKX2-1遺伝子によってコードされるTTF-1は、転写因子のホメオドメインファミリーの一員で、ABCA3、SP-B、SP-Cをコードする遺伝子の特定の領域に結合し、これらの発現を制御します。NKX2-1はヒトの14番染色体上に位置する比較的小さな遺伝子です。

SFTPB遺伝子（先天性肺胞蛋白症1）

遺伝性サーファクタント機能障害の一形態であるSP-B欠損症は、SFTPB遺伝子の塩基配列変異によって引き起こされる疾患です。この状態は、成熟したSP-Bタンパク質の完全な欠損をもたらし、肺疾患は常染色体劣性遺伝のパターンを示します。つまり、両親から変異を受け継ぐ必要があります。SP-B欠損症の乳児が産生するサーファクタントは組成に異常があり、表面張力を低下させる機能を正常に果たしません。また、この状態は、proSP-Cの不完全なプロセッシングにより、成熟したSP-Cの欠損を伴うことがあり、その効果はさらに低下します。

SFTPB遺伝子の最も一般的な病原性配列変異であるc.397delCinsGAA（以前は121ins2と呼ばれていた）は、2塩基対の挿入を伴い、その結果、翻訳終結のためのフレームシフトと早発コドンが生じ、転写産物が不安定になります。2つのエキソンにまたがる欠失を含む他の多くの配列変異が報告されています。SP-Bの生産量が減少する配列変異もいくつか同定されていますが、これらの「部分欠損」を引き起こす変異体はまれです。

SP-B欠乏症の予測される疾患発生率は、100万人に1人未満と非常にまれであり、最も頻度の高いc.397delCinsGAA変異体は、現在までに同定された病原性SFTPB対立遺伝子の半分以上を占めています。この変異型は主に北ヨーロッパ系の人にみられ、おそらく共通の祖先に由来すると考えられています。米国とノルウェーの集団のサンプルでは、SFTPB c.397delCinsGAA変異体の頻度は約0.1％と報告されています。

この情報は、SP-B欠損症の遺伝的背景と臨床的意義を理解する上で重要であり、特に新生児や乳児の健康管理における早期診断と治療戦略の開発に寄与します。

遺伝形式：Nogeeら（1994年）による報告では、家族内で観察されたSMDP1（表面活性物質タンパク質D遺伝子、SP-D; SFTPD）の伝播パターンが常染色体劣性遺伝と一致していました。この発見は、SMDP1に関連する遺伝子異常が肺疾患の特定の形態に影響を与える可能性を示唆しています。

常染色体劣性遺伝のパターンでは、個体が特定の遺伝病を発症するためには、両方の親から病気を引き起こす遺伝子の変異形を受け継ぐ必要があります。この場合、両親は通常、変異遺伝子の保因者（ヘテロ接合体）であり、症状を示さないことが多いですが、子供が両親から変異遺伝子を受け継いだ場合、病気が発症するリスクが高まります。

SFTPC遺伝子（先天性肺胞蛋白症2）

SFTPC遺伝子の変異は、SP-Cの機能障害（MIM #610913）と関連する家族性の肺疾患を引き起こすことが知られています。これらの疾患は一般に常染色体優性遺伝のパターンを示しますが、症状の発現と重症度は同じ家族内でも大きく異なります。また、生殖細胞系列でのSFTPC配列変異がde novo（新規に）発生し、散発的な肺疾患を引き起こすこともあります。

SP-C関連の肺疾患の発生率に関する集団ベースの推定値はまだ得られていません。最も一般的に同定されているSFTPCの変異体は、p.Ile73Thr（またはc.218T>C）で、これはSP-C機能障害の報告例の約1/3から1/2で見られます。この変異は、米国の新生児スクリーニングプログラムの4,500のサンプルでは見つかっておらず、また大規模な集団データベースにも記載されていないため、この疾患は稀です。他の既知のSFTPC変異体の多くは、特定の家系に特有で、proSP-Cのカルボキシ末端ドメインに位置しており、他のタンパク質のコンフォメーション障害と類似しています。

これらのSFTPC変異体はすべて、異常なproSP-Cタンパク質の産生を引き起こすと考えられていますが、これがどのように疾患を引き起こすかはまだ明らかではありません。ミスフォールディングしたproSP-Cがアンフォールデッドタンパク質反応を引き起こし、炎症やAEC2細胞のアポトーシスを誘発する可能性があります。また、自己会合する傾向があるため、ミスフォールディングしたproSP-Cがドミナントネガティブな影響を与え、正常なproSP-Cの分解を引き起こす可能性もあります。最後に、変異によってproSP-Cの細胞内での経路が変わり、エンドソーム経路への蓄積やオートファジーの阻害を引き起こす可能性があります。

遺伝形式：Nogeeら（2001年）による報告によれば、SMDP2（表面活性物質タンパク質C遺伝子、SP-C; SFTPC）に関連する遺伝的な病態が家系内で常染色体優性遺伝のパターンを示していました。

常染色体優性遺伝の場合、個体が特定の遺伝性疾患の症状を示すためには、変異遺伝子の一方のコピーのみを受け継ぐ必要があります。つまり、親のうち一方が変異遺伝子を持っている場合、子供は50%の確率でその遺伝子を受け継ぎ、病気を発症する可能性があります。この場合、変異を持つ親自体も同じ遺伝病の特徴を示すことが一般的です。

ABCA3遺伝子（先天性肺胞蛋白症3）

ABCA3遺伝子の塩基配列変異は、ヒトにおける遺伝的サーファクタント機能不全の最も一般的な原因であるとされています。これらの変異は、ABCA3タンパク質の欠損や機能低下をもたらし、結果としてサーファクタントの産生に影響を与えます。ABCA3の機能不全は、常染色体劣性遺伝のパターンを示すため、影響を受ける個体は両親から変異遺伝子を受け継いでいます。

ABCA3変異はタンパク質の発現欠損、輸送異常、タンパク質の機能活性低下など、さまざまな影響を及ぼす可能性があります。これらの変異は、リン脂質の取り込み障害や、成熟したSP-Cの量の減少、proSP-BからSP-Bへのプロセッシングの変化などを引き起こすことが知られています。これらの変化は、ヒトの研究だけでなく、動物モデルにおいても観察されています。

ABCA3配列変異によって引き起こされる疾患は、その表現型と重症度が遺伝子型によって異なる可能性があります。例えば、両方の対立遺伝子でABCA3の発現を妨げると予測される配列変異を持つ個体では、病状がより重篤であることが多いです。対照的に、ミスセンス変異体や小さな挿入・欠失を有する個体では、ABCA3トランスポーターの機能がある程度残存しているため、症状が軽度であることが多いです。

しかし、同じABCA3遺伝子型を持つ兄弟姉妹間でさえ、疾患の転帰が異なることが報告されており、遺伝子型以外の要因も疾患の重症度に寄与する可能性が示唆されています。

重症のABCA3関連疾患を持つ乳児から分離されたサーファクタントは、重要な脂質成分の減少や表面張力を低下させる特性の低下が観察されます。また、年長児の間質性肺疾患に関連する特定のABCA3変異は、脂質輸送の能力がそれほど重篤に損なわれていないことが明らかになっています。

ABCA3のほとんどの配列変異は特定の血統に特有であり、現在までに300以上の異なる変異が報告されています。最も一般的な変異体はp.Glu292Valで、これは比較的軽症の症例で見られることが多いですが、病原性ABCA3対立遺伝子の10％未満を占めます。ABCA3遺伝子変異の集団における保因者頻度は33人から70人に1人と推定され、疾患の発生率は約4400人から約20,000人に1人と予測されます。

これらの知見は、遺伝的サーファクタント機能不全症の理解を深め、遺伝的診断や治療戦略の開発に寄与する重要な情報を提供しています。

遺伝形式：Shuleninら（2004年）の報告によると、SMDP3（表面活性物質タンパク質B遺伝子、SP-B; SFTPB）に関連する遺伝的な病態は家系内で常染色体劣性遺伝のパターンを示していました。

CSF2RA遺伝子（先天性肺胞蛋白症4）

肺サーファクタント代謝機能不全-4（SMDP4）は、染色体Xp22上のCSF2RA遺伝子の変異に関連する病態です。これは、肺胞蛋白症（PAP）の一形態であり、肺胞内にサーファクタント由来のリポ蛋白が過剰に蓄積することにより重篤な呼吸困難を引き起こします。

Martinez-Moczygembaら（2008年）の症例:
4歳の女児（ターナー症候群患者）がPAPと診断されました。
生後1ヵ月で呼吸器合胞体ウイルス肺炎による呼吸不全が発生しました。
症状には呼吸困難、低酸素血症が含まれ、胸部画像で’crazy paving’パターンが見られました。
肺生検では、肺胞蛋白質物質の沈着が確認されましたが、肺胞上皮過形成や慢性間質性変化は見られませんでした。
CSF2自己抗体は検出されず、CSF2血清レベルは上昇していましたが、外因性CSF2の投与は臨床的改善をもたらしませんでした。

Suzukiら（2008年）の症例:
6歳の女児がPAPと診断され、2年間の進行性頻呼吸と発育不全の既往がありました。
肺機能検査では重度の拘束性障害が確認されました。
血清SPD（SFTPD）レベルが両親や対照群と比較して患者で増加していました。
患者の健康だと思われていた8歳の姉も同様に血清SPDの上昇が確認され、臨床評価でPAPと診断されました。

遺伝形式は現在のところ不明です。

CSF2RB遺伝子（先天性肺胞蛋白症5）

肺サーファクタント代謝機能不全症-5（SMDP5）は、染色体22q12上のCSF2RB遺伝子のホモ接合体変異によって引き起こされるまれな肺疾患です。この病態は、常染色体劣性遺伝のパターンを持ち、臨床的および病理学的に肺胞蛋白症（PAP）として現れます。

PAPの特徴は、肺胞マクロファージによる界面活性剤の除去不全です。その結果、肺胞や終末細気管支にサーファクタント由来のリポ蛋白質性物質が蓄積し、これが呼吸不全を引き起こすことがあります。この状態は、肺の正常なガス交換を妨げ、重篤な呼吸困難を引き起こす可能性があります。

Dirksenら（1997年）とTanakaら（2011年）、Suzukiら（2011年）の研究は、肺胞蛋白症（PAP）の小児および成人患者における異なる臨床事例を報告しています。以下にそれぞれの症例の概要をまとめます。

Dirksenら（1997年）の症例:
PAPの小児患者7人のうち4人にCSF2RB遺伝子の発現異常が見られました。
患者は新生児期または生後1ヵ月で重症の呼吸困難を呈し、換気依存状態でした。
患者の細胞はβ-cサブユニットを正常レベルで発現しておらず、β-cの機能低下または欠如が証明されました。
しかし、CSF2RB遺伝子の分子生物学的解析では病因となる変異は同定されませんでした。

Tanakaら（2011年）の症例:
36歳の日本人女性が徐々に労作時呼吸困難を発症し、PAPと診断されました。
胸部X線ではびまん性の地中ガラス混濁が確認され、肺生検で肺胞腔に非晶質の好酸球性物質の集積が見られました。
GMCSFの血清および気管支肺胞洗浄液のレベルが非常に高く、自己抗体は見られませんでした。
患者の単球はGMCSF刺激に反応せず、CSF2RB遺伝子の発現が確認されませんでした。

Suzukiら（2011年）の症例:
17歳の女児がPAPと診断されました。
9歳で肺炎と診断された後、呼吸困難が進行しました。
肺生検で肺胞にPAS陽性物質が満たされていることが確認されました。
血清GMCSFレベルも増加していました。
これらの症例は、PAPの診断と治療における複雑さを示しています。特に、CSF2RB遺伝子の発現異常やGMCSFシグナル伝達経路の機能不全がPAPの発症に関与している可能性が示唆されています。また、患者の単球がGMCSF刺激に反応しないことや、CSF2RBの発現が確認されない事例は、疾患の分子生物学的基盤に関する重要な情報を提供しています。

遺伝形式：
Suzukiら（2011）による報告では、SMDP5（サーファクタント代謝機能障害、肺、5型）の家系において遺伝パターンは常染色体劣性遺伝であることが示されました。常染色体劣性遺伝では、両親からそれぞれ1つの変異した遺伝子を受け継ぐことで疾患が発現します。両親は通常、変異遺伝子の保因者であり、症状を示さないことが多いです。このような遺伝のパターンは、SMDP5に関連する特定の遺伝子変異が2つ存在する場合にのみ、患者に疾患が発現することを意味します。

その他

NKX2-1遺伝子は、TTF-1と呼ばれる転写因子をコードしており、この因子はSP-B、SP-C、ABCA3などの肺サーファクタントタンパク質の発現に重要な役割を担っています。NKX2-1遺伝子のDNA配列変異や遺伝子欠失によってNKX2-1の1つの対立遺伝子が不活性化される（ハプロ不全）と、これらのタンパク質の一つまたは複数の量が減少し、サーファクタント機能不全や肺疾患が引き起こされると考えられています。

現在、NKX2-1ハプロ不全に関する疫学的な推定値は存在しません。これまでに報告されたNKX2-1の病原性変異のほとんどは特定の家系に特有のものであり、優勢な配列変異をスクリーニングすることによって疾患の頻度を推定することは困難です。これらの変異の多くはde novo（新規に）発生している一方で、常染色体優性遺伝のパターンも観察されています。

NKX2-1の変異は、新生児肺疾患だけでなく、間質性肺疾患、神経学的異常、甲状腺機能低下症といった他の症状を引き起こすこともあります。神経学的症状には筋緊張低下、発達遅延、舞踏病、痙攣などが含まれます。21人の患者を対象としたケースシリーズでは、76%が新生児肺疾患、19%が間質性肺疾患を示していました。また、患者の半数以上が脳、肺、甲状腺の三つの症状（脳・肺・甲状腺症候群、MIM #610978としても知られる）を持っていたか、最終的に発症していました。

サーファクタント機能不全患者の肺組織の病理組織学的検査は、いくつかの異なるパターンを示すことがあります。共通の特徴としては、間質の拡大、気腔内の泡沫状肺胞マクロファージ、2型肺胞上皮細胞（AEC2）の過形成、および肺胞蛋白症（PAP）として知られる遠位気腔内の顆粒状蛋白性物質があります。これらの病理組織学的所見は、サーファクタント機能不全の一つの疾患を示唆することがありますが、異なる遺伝的原因を区別することは難しいです。

特に、SFTPC配列変異に起因する症候性肺疾患を有する2歳未満の小児においては、乳児期慢性肺炎（CPI）が最も一般的なパターンです。ABCA3配列変異を有する患者では、PAP、落屑性間質性肺炎（DIP）、非特異的間質性肺炎（NSIP）などの異なるパターンが観察されます。

電子顕微鏡検査は、サーファクタント機能不全の遺伝的原因の鑑別に有用です。ACBA3およびSFTPBの配列変異を持つ個体では、AEC2の電子顕微鏡検査でラメラ小体（LB）の異常構造が示されることがあります。ABCA3関連疾患の小児では、LBは小さく密で、偏心して配置された封入体を伴っていることが多く、SFTPB配列変異を持つ小児では、小胞状の封入体を伴い、無秩序で貧弱なラメラ状に見えることがあります。

NKX2-1ハプロ不全症患者の肺病理所見についての報告は少ないですが、肺胞化不全、中隔線維症、肺嚢胞などがあり、ABCA3とSP-A蛋白の染色性の低下も報告されています。

これらの病理組織学的所見は、サーファクタント機能不全患者の診断と治療の方針を決定する上で重要な情報を提供します。特に小児間質性肺疾患（ILD）や遺伝的サーファクタント機能不全に関連する所見については、専門の病理医による詳細な検討が有用です。肺生検サンプルの適切な取り扱いや電子顕微鏡検査の実施は、正確な診断に不可欠です。

サーファクタント機能不全による肺疾患の臨床症状は、患者の遺伝的背景によって異なります。

X線検査

新生児のサーファクタント代謝障害による呼吸不全は、胸部X線検査で全肺野にわたるびまん性肺胞浸潤や間質浸潤を示すことがあります。

高分解能コンピュータ断層撮影 (HRCT): HRCTは、間質性肺疾患の診断に有用で、胸部X線撮影よりも詳細な情報を提供します。HRCTでは、肺胞腔の基底部にガラス混濁や小葉間および小葉内隔壁の肥厚が見られることがあります。これはサーファクタント機能不全の原因を特定するのには役立たないかもしれませんが、病気の重症度を示すことがあります。

SFTPC変異を持つ小児のHRCTパターン: SFTPC変異を持つ小児では、HRCTのパターンが時間とともに変化することがあります。臨床経過の初期にはすりガラス状混濁が主で、後に嚢胞が出現し、これは臨床的改善と関連していることがあります。ABCA3関連疾患の患者では、HRCTスキャンで地中ガラス混濁や中隔肥厚、実質性嚢胞、胸郭穿孔が一般的に観察されます。

遺伝子検査

遺伝子検査はサーファクタント機能障害の診断において重要な役割を果たしています。米国、ヨーロッパ、オーストラリアの診断機関では、非侵襲的な方法で複数の遺伝子を同時に解析できる次世代シーケンサー（NGS）パネルが利用可能です。これらのパネルはコピー数変異も検出でき、迅速で費用対効果の高い診断を可能にします。しかし、遺伝子検査の解釈には複雑さが伴います。特に、意義不明バリアント（VUS）が同定された場合、その臨床的意義は不明確であることが多いです。

遺伝子検査のターンアラウンドタイムは長く、重症の新生児や年長の小児にとっては不都合なことがあります。迅速な全エクソームシーケンス（WES）または全ゲノムシーケンス（WGS）は、納期を短縮し、費用対効果が高くなる可能性があります。

遺伝子検査によって、SFTPB、ABCA3、SFTPCなどの遺伝子の変異を同定することができます。これらの変異は、疾患の重症度や予後に関する重要な情報を提供し、家族計画に役立ちます。例えば、SFTPBの変異は肺移植を行わなければほぼ100%の死亡率と関連していますが、ABCA3やSFTPCの変異は重症度が低く、生存期間が延長する可能性があります。

遺伝学的検査は疾患の原因となる一部の配列変異を検出できないため、限界があります。これは環境、遺伝、エピジェネティックな修飾因子の影響によるものである可能性があります。ABCA3欠損症に一致する表現型と肺病理組織所見を有する患者が報告されていますが、同定可能なABCA3配列変異は1つだけである場合があります。

また、NKX2-1のハプロ不全をもたらす染色体欠失はPCRベースのシーケンスアプローチでは検出されないことがあり、特別な方法が必要です。SFTPB、SFTPC、ABCA3の欠失も肺疾患の原因として認識されており、臨床的に疑われる場合には、特に調べる必要があります。

肺生検

肺生検は、特に遺伝子検査による確定診断が得られない場合や、結果を待つ時間がない急速に進行する疾患の場合に重要な診断手段です。遺伝子検査が曖昧な結果を示したり、陰性であったりするケースでは、肺生検が診断において重要な役割を果たすことがあります。

肺組織の採取方法にはいくつかあります。

開胸または胸腔鏡下肺生検: 肺の組織片を直接採取します。この方法は診断に十分なサイズのサンプルを提供し、より包括的な評価が可能です。
経気管支肺生検: より侵襲性が低い方法ですが、小さなサンプルしか提供できず、診断に必要な情報が得られない可能性があります。特に小さな乳児では実行が困難な場合もあります。
採取された組織は、適切なガイドラインに従って処理する必要があります。これには、組織の保存、染色、顕微鏡検査のための準備が含まれます。また、電子顕微鏡検査のためにグルタルアルデヒドで固定し、準備することも重要です。電子顕微鏡検査は、特に超微細構造の異常を検出するのに有用です。

肺生検は侵襲的な手術であり、リスクを伴いますが、適切に実施されることで、重要な診断情報を提供し、適切な治療戦略を立てるのに役立ちます。また、間質性肺疾患（ILD）においては、生検が診断の「ゴールドスタンダード」であると考える臨床家もいます。遺伝子検査の結果と組み合わせることで、より正確な診断と治療計画の策定が可能になります。

臨床検査

バイオマーカーの利用: 現時点で、サーファクタント機能不全の遺伝的障害に対する臨床的に有用なバイオマーカーは確立されていません。肺上皮細胞が産生する蛋白質KL-6の血清中濃度は、サーファクタント代謝異常と小児間質性肺疾患 (ILD) の鑑別に有用かもしれませんが、一般的に臨床使用はされていません。サーファクタントタンパク質AとDの血清レベルがILDの小児で上昇することが示されていますが、これらの結果は限られた患者数に基づくものであり、サーファクタント機能不全の患者では確認されていません。

気管支肺胞洗浄 (BAL) 液の分析: BAL液中のサーファクタントおよびその前駆体の蛋白質成分の分析は、臨床検査としてはまだ利用されていません。SFTPC配列変異を有する患者の中にはBALで好中球数の増加が見られる場合がありますが、これは普遍的な現象ではありません。NKX2-1ハプロ不全患者のBAL液では、サーファクタント関連タンパク質とリン脂質の減少が観察されました。

肺機能検査 (PFT): サーファクタント機能不全の患者におけるPFTの報告は限られていますが、主に拘束性のパターンが見られ、強制換気量と1秒間の強制呼気量 (FEV1) が減少する傾向があります。この結果は、肺疾患の重症度と相関しているようです。ABCA3欠損症やSFTPC変異に起因する疾患を有する患者のPFT所見は様々ですが、拘束性のパターンが一般的です。SFTPB配列変異を有する乳児では、人工呼吸器の流量-体積トレースで拘束性パターンが見られることがあります。NKX2-1配列変異による肺疾患の患者でも同様のパターンが観察されました。

サーファクタント機能障害の治療にはいくつかのアプローチがありますが、この疾患がまれであるため、治療法の効果を評価するための系統的な対照試験は行われていません。したがって、現在の治療法は主に逸話的な報告や個別の臨床経験に基づいています。

支持療法

栄養支持: サーファクタント機能障害を持つ患者は、呼吸作業の増加により過剰なカロリーを消費することがあるため、栄養のサポートが重要です。
高頻度振動換気および神経筋遮断: これらはSP-B欠損乳幼児の安定化に役立つ可能性があります。

肺移植

SP-B欠損症: 重症患者にとって唯一の決定的な治療法です。しかし、乳児における肺移植の死亡率と罹患率は高く、5年生存率は約50％です。SP-Bに対する抗体の発症が報告されていますが、予後の悪化とは直接関連していないようです。
NKX2-1、SFTPC、ABCA3の変異による重症肺疾患: これらの変異を持つ患者も肺移植を受けて成功しています。特にSP-C欠損症では、病状の経過が様々なため、移植の判断が複雑になることがあります。

治療の複雑性

逸話的なデータと表現型のばらつきが治療法の評価を困難にします。
共同臨床試験が必要ですが、現実的な課題も存在します。

その他の注意点

治療の選択肢として、症状の安定化や改善を目指すことが重要です。
疾患の進行具合や患者の全体的な健康状態を考慮し、個別に治療計画を立てる必要があります。
肺移植に関しては、特に乳幼児の場合、適切な時期に専門センターへの紹介が推奨されます。
サーファクタント機能障害の治療に関する最新の進展や研究結果を把握するためには、専門家との連携や継続的な教育が重要です。

効果が科学的に検証されていない治療方法

サーファクタント機能障害の治療法は、症例がまれであるため、効果が確立されていないか、効果が限られています。これらの治療法は逸話的な報告に基づいており、系統的な評価を受けていません。

●薬物療法
外因性サーファクタント: 新生児において、肺機能が一過性に改善することがありますが、効果は持続せず、特に年長の小児には長期的な治療選択肢とはなりません。
コルチコステロイド、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、その他の免疫抑制剤: SP-C機能障害を有する患者において、これらの薬物が使用されていますが、その効果は不明確です。ヒドロキシクロロキンは一部の患者に有益な場合があるものの、結果は解釈が困難です。
ABCA3に対する治療: コルチコステロイドはABCA3の発現を増加させる可能性がありますが、その臨床効果は不明です。ヒドロキシクロロキンやアジスロマイシンも一部の症例報告で効果があったとされています。
●実験的治療法
タンパク質の折り畳みや機能を促進する薬剤: in vitro研究では、ABCA3欠損症に対して有望ですが、ヒトでの研究は行われていません。
シクロスポリンA: 細胞培養モデルでABCA3配列変異に対する補正剤として同定されましたが、臨床使用にはさらなる研究が必要です。
遺伝子置換戦略: 動物モデルにおいて将来的に有望である可能性があります。
●全肺洗浄
肺胞蛋白症治療: 年長児や成人の肺胞蛋白症治療に用いられます。サーファクタント機能障害による肺胞蛋白症の治療にも考慮されていますが、根本的な遺伝的欠陥は改善されないため、持続的な効果は期待できません。

これらの治療法は患者の症状や疾患の進行に基づいて個別に選択されるべきであり、治療効果や潜在的な副作用についての継続的な評価が必要です。また、これらの治療法のいずれも、遺伝的な欠陥を直接的に改善するものではなく、症状の管理や緩和を目的としたものであることに留意が必要です。

サーファクタント関連遺伝子の変異が新生児や成人の肺疾患に及ぼす影響は、疾患修飾因子としての役割により複雑です。

●ABCA3欠損症とRDS
劣性疾患: ABCA3欠損症は通常、両方の対立遺伝子に変異が存在する場合に疾患を引き起こします。
単一遺伝子変異: 単一のABCA3配列変異を持つ個体では、後期早産児や満期近産児の新生児呼吸窮迫症候群（RDS）のリスクが増加することが報告されています。
間質性肺疾患（ILD）: 単一のABCA3変異体も小児におけるILDのリスクを増加させる可能性があります。
●SFTPBとCOPD
SFTPB c.397delCinsGAA変異体: 喫煙者でこの変異を持つ個体では、肺機能の低下とCOPD発症リスクの増加が報告されています。
●SFTPCと呼吸器疾患
SFTPC p.Ala53Thr変異体: 喘息のリスクが2倍に上昇することが判明していますが、COPDやILDのリスク増加とは関連していないようです。

これらの発見は、サーファクタント関連遺伝子の変異が肺疾患の発生と進行において重要な役割を果たす可能性を示しています。特に、単一の遺伝子変異がある場合でも、特定の疾患のリスクが増加することが示されています。このような知見は、肺疾患のリスク評価や管理戦略において考慮されるべき重要な要素です。また、これらの遺伝的要因を考慮に入れた疾患の予防や早期介入に関するさらなる研究が必要です。

サーファクタント関連遺伝子変異に起因する肺疾患は、特に新生児と小児において、その種類と遺伝子型によって予後が大きく異なります。

●SP-B欠損症
SP-B欠損症: この病状は肺移植を行わなければ、ほぼ一様に3～6ヵ月以内に死亡に至る。
部分欠損: SP-Bの部分欠損で症状が軽い場合、生存期間が延長する可能性がある。
●ABCA3およびSFTPCの変異
重症度の変動: ABCA3またはSFTPCの変異による疾患の重症度は様々で、予後もそれに応じて異なる。
▼ABCA3変異: ABCA3変異を有する小児では、若年時の重症肺疾患は予後不良と関連している。特に、ABCA3の発現を妨げる変異を持つ乳児は、1歳未満での死亡リスクが高い。
▼SFTPC変異: SFTPCの変異体による遅発性ILDは、乳児期に発症したILDと比較して、転帰にばらつきがある。SFTPCの遺伝子型と予後の明確な相関は認められていない。
●NKX2-1のハプロ不全
新生児期の発症: NKX2-1のハプロ不全は、新生児期の呼吸困難を引き起こすことがあり、致死的な例もあるが、長期生存するケースも存在する。
確認バイアス: 新生児期の発症傾向には、確認バイアスの可能性がある。NKX2-1の変異を持つ患者の多くは肺疾患が報告されていないが、これは一貫した評価が行われていない可能性がある。

これらの疾患の結果は、個々の遺伝子変異の特性、疾患の進行度、及び利用可能な治療法によって異なります。重要なのは、個々の患者の状況に基づいて最適な治療計画を立てることです。また、これらの疾患に対するより効果的な治療法の開発や、遺伝的な変異の特定による予後の改善に向けた研究が必要です。

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