疾患概要
常染色体劣性遺伝による神経細胞性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B）は、染色体15q23のCLN6遺伝子の特定の変異が原因で起こります。この病気は、遺伝子の変異が両方の親から受け継がれる場合に発症します。また、このCLN6遺伝子の変異は、別のタイプである晩期乳児型セロイドリポフスチン症（CLN6A）を引き起こすこともあります。
神経細胞性セロイドリポフスチン症-6B（CLN6B）は、一般的に成人期に発症するクフス病の一形態であり、常染色体劣性遺伝のパターンを持ちます。この病気は網膜病変を伴わないことが特徴で、神経変性疾患のカテゴリーに分類されます。発症年齢は平均して28歳前後ですが、10代やそれ以上の成人期に発症するケースもあります。
CLN6Bの患者さんは、進行性のミオクローヌスてんかん（筋肉が急激に収縮する症状）、運動失調（協調運動の障害）、運動機能低下、構音障害（発音の困難）、および進行性の痴呆を経験することが一般的です。脳画像検査では、大脳および小脳の進行性萎縮が観察されます。超微形態学的検査では、脳を含む一部の組織でフィンガープリント・プロファイルと呼ばれる特徴的なパターンと、顆粒状のオスミオフィル沈着が確認されることがあります。
成人の末梢組織における病理学的所見は、小児に見られる症状よりも正確な診断にはつながりにくいとされています。これは、成人期における症状の発現や病理学的変化が小児期とは異なるか、より微妙であることを示唆しています。
CLN6Bの研究は、この病気の理解を深めるだけでなく、神経変性疾患全般の治療法開発に向けた知見を提供する可能性があります。また、CLN疾患の遺伝的不均一性に関する議論は、CLN1など他の型のセロイドリポフスチン症とその表現型の多様性を理解する上で重要です。これらの知識は、疾患の早期診断、治療戦略の開発、および患者ケアの改善に貢献する可能性があります。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
臨床的特徴として、発症年齢は通常30歳前後であり、失明を伴わないことが多いです。患者は進行性のミオクロニーてんかんから始まり、やがて痴呆や運動失調を発症します。Berkovicらによる研究では、Kufs病の症例のうち厳密な臨床的・病理学的診断基準を満たすものは約半数であり、その他の症例は非典型的な臨床特徴や他の貯蔵疾患の証拠があったり、データが不十分であったりしました。
病理学的には、Kufs病の患者では中枢神経系や肝細胞、心筋、網膜にリポフスチンと呼ばれる脂質含有物質が曲線状の小体として広範囲に蓄積します。これらの蓄積物は、神経細胞の機能障害や死を引き起こし、疾患の進行に寄与します。また、MRI検査では、発症後数年以内に大脳と小脳の萎縮が見られることがあります。
A型とB型の2つの臨床表現型があり、A型は進行性のミオクロニーてんかんから始まり、B型では進行性の神経変性が徐々に始まり、社会的スキルの低下や全般的な無関心など、より広範な認知障害を示します。治療は症状の管理に焦点を当てており、特に進行性のミオクロニーてんかんに対する治療が重要ですが、現在のところ根本的な治療法はありません。
Cherianら（2021）は、進行性の神経変性が徐々に始まるB型クフス病の症例を報告し、レボドパ治療による運動機能の顕著な改善を示しましたが、前頭部実行機能障害は続きました。この症例は、疾患の多様性と複雑性を浮き彫りにし、患者ごとの個別化されたアプローチの必要性を示しています。
命名法
CLN（Ceroid Lipofuscinosis, Neuronal）は、リポフスチンと呼ばれる顆粒物質が神経細胞内に蓄積することによって特徴づけられる一群の遺伝性神経変性疾患です。これらの疾患は、発症年齢、遺伝形式、臨床的特徴に基づいて分類されます。CLNの分類には、CLN1からCLN14までの番号が割り当てられており、それぞれが特定の遺伝子変異と関連しています。
クフス病（Kufs disease）は、成人期に発症するNCLの形態を指し、伝統的にはA型（進行性ミオクロニーてんかんを特徴とする）とB型（認知症および様々な運動器徴候を特徴とする）に分けられてきました。しかし、Arsovらによる要約（2011年）によれば、この区別は必ずしも明確ではないとされています。
GardnerとMole（2021）による総説では、成人発症のKufs A型はCLN6Bに分類されています。これは、成人期に発症するNCLの特定の遺伝子型を指し、CLN6遺伝子の変異に関連しています。
CLN4は、常染色体優性遺伝の形式を取るKufs病を指し、成人期に発症します。この型は、他のNCL型とは異なり、特定の遺伝子変異によって引き起こされるものの、成人期に発症することが特徴です。
成人発症のNCLは、CLN1やCLN6など他のNCL型でも認められています。これらの疾患は、発症年齢や臨床的特徴によって区別されるものの、共通してリポフスチンの蓄積という根本的な病態を共有しています。NCLの分類と命名法は、遺伝子学的な発見と臨床的な観察に基づいて進化し続けています。これにより、これらの複雑な疾患群の理解が深まり、患者の診断と治療に役立てることが期待されます。
遺伝
この遺伝パターンにより、CLN6Bの発症リスクは両親が変異遺伝子のキャリアである場合に限られます。両親がともに変異遺伝子のキャリアである場合、子供が変異遺伝子の両コピーを受け継ぎ、疾患を発症する確率は4分の1（25%）です。また、子供がキャリアになる確率は2分の1（50%）、両親の変異を受け継がずに正常な遺伝子のみを受け継ぐ確率は4分の1（25%）となります。
Arsovらの研究は、CLN6Bの遺伝学的基盤を理解する上で重要な貢献をしており、この情報は診断、遺伝カウンセリング、および将来的な治療法の開発に役立つ可能性があります。特に遺伝カウンセリングでは、家族がこの疾患のリスクを理解し、子供を持つ計画を立てる際に重要な情報を提供します。
分子遺伝学
Arsovら（2011年）の研究では、常染色体劣性遺伝のKufs病を有する7家系において、CLN6遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異が同定されました。これらの変異は進行性のミオクロニーてんかんと痴呆に関連しており、A型Kufs病の表現型と一致しています。また、網膜病変がKufs症候群では認められない点を指摘しており、これは早期発症のCLN6A患者との間に顕著な表現型の違いがあることを示しています。
Berkovicら（2019年）の研究では、神経細胞セロイドリポフスチン症（A型Kufs）を有する血縁関係のない13家系において、CLN6遺伝子の変異が同定されました。これらの変異は主にアミノ酸置換をもたらすものであり、イタリア系の家族において創始者変異である可能性が示唆されています。また、分子診断が脳組織の超微細構造検査に取って代わる可能性があることを示唆しています。
Cherianら（2021年）の研究では、29歳のCLN6Bの女性において、CLN6遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（I117S；606725.0018）が同定されました。この変異は次世代シークエンシングによって発見され、その機能研究は行われていないことが報告されています。
これらの研究は、Kufs病の分子遺伝学的基盤を明らかにし、特にCLN6遺伝子の変異がこの疾患の発症に重要な役割を果たしていることを示しています。さらに、これらの変異は疾患の特定の臨床的表現型に関連していることが示されており、遺伝子型と表現型の関係を理解する上で重要な洞察を提供しています。また、分子診断の進歩が、Kufs病の診断と理解において新たな可能性を開いていることを示しています。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
