疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 10 神経セロイドリポフスチン症10 610127 AR 3
神経細胞性セロイドリポフスチン症-10（CLN10）は、染色体11p15上のカテプシンD遺伝子（CTSD；116840）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって発症する、遺伝的にも臨床的にも異なる神経変性疾患群の一つです。この病気は、細胞内に自家蛍光性リポ色素蓄積物質が異なるパターンで蓄積することによって特徴づけられます。神経細胞性セロイドリポフスチン症（NCL）は、進行性の認知障害、てんかん発作、進行性の視覚障害を含む様々な症状を示し、重篤な神経変性を引き起こします。
NCLは、その発症メカニズムにおいて非常に遺伝的不均一性が高く、複数の遺伝子変異が関連していることが知られています。CLN10病は、特にカテプシンD遺伝子の変異によって発症するタイプで、この酵素の機能不全がタンパク質や脂肪の異常な蓄積を引き起こし、最終的に神経細胞の死につながります。カテプシンDはリソソーム内で活性を示すプロテアーゼであり、細胞内でのタンパク質分解プロセスにおいて中心的な役割を果たしています。NCLについての一般的な内容は、NCL1を参照してください。
CLN10病、または先天性ニーマンピック病タイプC（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 10）は、CTSD遺伝子における変異によって引き起こされる希少な遺伝性疾患です。CTSD遺伝子はカテプシンD酵素をコードしており、この酵素の活性不足または完全な欠如は、タンパク質や脂肪がリソソーム内で適切に分解されず、異常に蓄積することにつながります。この蓄積は神経細胞を含む全身の細胞に影響を及ぼし、特に神経系において重篤な影響を引き起こします。
### CLN10病の徴候と症状
CLN10病は一般的に出生時に症状が現れ、筋硬直、呼吸不全、重篤なてんかん発作を伴うことが多いです。この病態は急速に進行し、多くの場合、幼児期に致命的になります。まれに、CLN10病は人生の後半に発症し、協調運動障害や平衡感覚障害（運動失調）、言語障害、認知機能の低下、視力低下などのより緩やかな進行性の症状を示すことがあります。
### CLN10病の分類
CLN10病には主に2つの形態があります。
1. 急性または先天性型: 生後すぐに症状が現れ、生命を脅かす重篤な状態に迅速に進行します。
2. 遅発性型: 生命の後半に症状が現れ、症状の進行はより緩やかです。
### 病態機序
CTSD遺伝子の変異は、カテプシンD酵素の産生と機能に影響を与えます。急性型では、カテプシンD酵素の完全な欠如が見られ、リソソーム内でのタンパク質や脂肪の異常蓄積が原因で神経細胞が広範囲に失われます。一方、遅発性型ではカテプシンD酵素の機能は低下するものの完全には消失せず、異常蓄積による神経細胞死までに時間がかかります。
### 診断と治療
CLN10病の診断は遺伝子検査によって行われ、CTSD遺伝子の特定の変異を同定します。現在、CLN10病の根本的な治療法は確立されておらず、治療は症状の管理とサポートに重点を置いています。この疾患の理解と治療法の開発は継続中の研究に依存しています。
遺伝的不均一性
臨床的特徴
Steinfeldらの研究では、初期の精神運動発達が正常であったにもかかわらず、学童期に入ると神経変性症状が現れ、進行性の認知機能低下、言語障害、網膜萎縮、運動機能低下が見られる患者が報告されています。特に、この症例では、皮膚生検材料の超微細構造検査により非ミエリン化シュワン細胞に顆粒状の親油性沈着物とミエリン様ラメラ構造が認められました。これらの所見は、カテプシンD欠損症に関連する神経変性の特徴を示しています。
一方、Hershesonらの研究では、若年発症のCLN10と診断された患者群が紹介されています。これらの患者は小脳失調と網膜色素変性症を示し、感覚軸索性ニューロパチーの証拠もありました。この研究では、進行性の運動障害と認知機能低下が特徴的であり、2人の兄弟は30代で亡くなりました。筋生検では、CLNに一致する顆粒状の浸透貪食性沈着物の他に、特徴的な所見が認められました。
これらの研究は、カテプシンD欠損症という特定の神経変性疾患に関する理解を深め、その臨床的特徴、診断、および患者管理に関する重要な情報を提供しています。リソソーム疾患の中でも特に希少なこの形態は、遺伝子診断や生化学的検査による早期発見が治療選択肢を拡大し、患者の生活の質を改善するために重要です。
分子遺伝学
Steinfeldら（2006年）による研究では、カテプシンD欠損症の患者においてCTSD遺伝子の複合ヘテロ接合ミスセンス変異が同定されました。母からはphe229からileへの置換（F229I）、父からはtrp383からcysへの置換（W383C）を受け継ぎ、これらの変異はカテプシンDのタンパク質分解活性を大幅に低下させ、線維芽細胞内のカテプシンD量の減少を引き起こしました。
Siintolaら（2006）は、重症の先天性NCLを持つパキスタンの乳児からCTSD遺伝子のホモ接合性ヌル変異を同定しました。この変異はカテプシンDタンパク質の完全な不活性化をもたらし、極端な臨床表現型、例えば出生後の無呼吸、てんかん発作、早期死亡に一致していました。
Hershesonら（2014）は、若年発症のCLN10を持つソマリア人の4人の兄弟から、CTSD遺伝子のホモ接合性ミスセンス変異（G149V）を発見しました。また、別の血縁関係のないソマリア人の男児では、異なるホモ接合ミスセンス変異（A399V）が見つかりました。両家系で、患者の線維芽細胞はコントロール値の約11％に相当するカテプシンD活性の有意な低下を示しました。
これらの発見は、カテプシンD欠損症の遺伝子診断と理解に大きく寄与し、患者における病態生理の深い理解へと繋がります。カテプシンDの変異と活性低下は、神経細胞の損傷と死を引き起こし、結果として重篤な神経変性を引き起こします。
疾患の別名
NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS DUE TO CATHEPSIN D DEFICIENCY
NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, CONGENITAL, INCLUDED
カテプシンd欠乏性神経細胞性セロイドリポフスチン症
カテプシンd欠損による神経性セロイドリポフスチン症
神経性セロイドリポフスチン症、先天性、含む
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
