原発性線毛機能不全1（カルタゲナー症候群）

CILIARY DYSKINESIA, PRIMARY, 1; CILD1
Ciliary dyskinesia, primary, 30 原発性繊毛機能不全1　616037 AR　3　 原因遺伝子ODAD2 615956

原発性繊毛機能不全症1（CILD1、#604366）は、染色体9p13上のDNAI1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異により引き起こされます。この疾患は、繊毛の一次構造の一部、特にダイニンアームの機能喪失による遺伝的に不均一な常染色体劣性疾患です。Kartagener症候群（カルタゲナー症候群）はこの症状群の一部であり、原発性線毛機能不全症と逆位症候群の合併が特徴で、患者の約半数に見られます。胚期の線毛運動は内臓の正常な左右非対称性の形成に必要であり、線毛運動の障害は逆位などの異常な内臓配置を引き起こす可能性があります。この状態は、同じ家系内でも約50％の患者に逆位が見られることを説明しています。この病態理解は、Afzelius (1976) と El Zein et al. (2003) の研究に基づいています。

原発性毛様体ジスキネジア（PCD）は、遺伝的に非常に多様な病態であり、多くの異なる遺伝子の変異によって引き起こされます。以下に、特定された遺伝子変異とそれに対応するPCDのタイプをリストアップします。

CILD1（244400）: 9p13に位置するDNAI1遺伝子（604366）の複合ヘテロ接合体変異により発症する。
CILD2（606763）: 19q13に位置するDNAAF3遺伝子（614566）の変異が原因。
CILD3（608644）: 5p15に位置するDNAH5遺伝子（603335）の変異による。
CILD4（608646）: 15q13にマップされる。
CILD5（608647）: 16q22に位置するHYDIN遺伝子（610812）の変異が原因。
CILD6（610852）: 7p14に位置するTXNDC3遺伝子（607421）の変異が原因。
CILD7（611884）: 7p15に位置するDNAH11遺伝子（603339）の変異が原因。
CILD8（612274）: 15q24-q25にマップされる。
CILD9（612444）: 17q25に位置するDNAI2遺伝子（605483）の変異による。
CILD10（612518）: 14q21に位置するDNAAF2遺伝子（612517）の変異による。
CILD11（612649）: 6q22に位置するRSPH4A遺伝子（612647）の変異が原因。
CILD12（612650）: 6p21に位置するRSPH9遺伝子（612648）の変異による。
CILD13（613193）: 16q24に位置するDNAAF1遺伝子（613190）の変異による。
CILD14（613807）: 3q26に位置するCCDC39遺伝子（613798）の変異が原因。
CILD15（613808）: 17q25に位置するCCDC40遺伝子（613799）の変異が原因。
CILD16（614017）: 14q24に位置するDNAL1遺伝子（610062）の変異による。
CILD17（614679）: 17q21に位置するCCDC103遺伝子（614677）の変異が原因。
CILD18（614874）: 7p22に位置するDNAAF5遺伝子（614864）の変異が原因。
CILD19（614935）: 8q24に位置するLRRC6遺伝子（614930）の変異が原因。
CILD20（615067）: 19q13に位置するCCDC114遺伝子（615038）の変異が原因。
CILD21（615294）: 2p23に位置するDRC1遺伝子（615288）の変異が原因。
CILD22（615444）: 3p21に位置するZMYND10遺伝子（607070）の変異が原因。
CILD23（615451）: 10pに位置するARMC4遺伝子（615408）の変異が原因。
CILD24（615481）: 21q22に位置するRSPH1遺伝子（609314）の変異が原因。
CILD25（615482）: 15q21に位置するDYX1C1遺伝子（608706）の変異が原因。
CILD26（615500）: 21q22に位置するC21ORF59遺伝子（615494）の変異が原因。
CILD27（615504）: 12q13に位置するCCDC65遺伝子（611088）の変異が原因。
CILD28（615505）: 8q22に位置するSPAG1遺伝子（603395）の変異が原因。
CILD29（615872）: 5q11に位置するCCNO遺伝子（607752）の変異が原因。
CILD30（616037）: 19p13に位置するCCDC151遺伝子（615956）の変異が原因。
CILD32（616481）: 6q25に位置するRSPH3遺伝子（615876）の変異が原因。
CILD33（616726）: 16q24に位置するGAS8遺伝子（605178）の変異が原因。
CILD34（617091）: 11q13に位置するDNAJB13遺伝子（610263）の変異が原因。
CILD35（617092）: 17q21に位置するTTC25遺伝子（617095）の変異が原因。
CILD36（300991）: Xq22に位置するPIH1D3遺伝子（300933）の変異が原因。
CILD37（617577）: 3p21に位置するDNAH1遺伝子（603332）の変異が原因。
CILD38（618063）: 11q22に位置するCFAP300遺伝子（618058）の変異が原因。
CILD39（618254）: 11p15に位置するLRRC56遺伝子（618227）の変異が原因。
CILD40（618300）: 17p12に位置するDNAH9遺伝子（603330）の変異が原因。
CILD41（618449）: 17q12に位置するGAS2L2遺伝子（611398）の変異が原因。
CILD42（618695）: 5q11に位置するMCIDAS遺伝子（614086）の変異が原因。
CILD43（618699）: 17q25に位置するFOXJ1遺伝子（602291）の変異が原因。
CILD44（618781）: 3p24に位置するNEK10遺伝子（618726）の変異が原因。
CILD45（618801）: 11q23に位置するTTC12遺伝子（610732）の変異が原因。
CILD46（619436）: 2q35に位置するSTK36遺伝子（607652）の変異が原因。
CILD47（619466）: 1p36に位置するTP73遺伝子（601990）の変異が原因。
CILD48（620032）: 染色体5q31に位置するNME5遺伝子（603575）の変異が原因。
CILD49（620197）: 染色体1p36に位置するCFAP74遺伝子（620187）の変異が原因。
CILD50（620356）: 染色体2q32に位置するDNAH7遺伝子（610061）の変異が原因。
CILD51（620438）: 染色体21q22に位置するBRWD1遺伝子（617824）の変異による。
CILD52（620570）: 染色体2q36に位置するDAW1遺伝子（620279）の変異による。
CILD53（620642）: 染色体8q11に位置するCLXN遺伝子（619564）の変異による。

これらの遺伝子変異は、毛様体の構造や機能に影響を与え、PCDの様々な臨床的特徴を引き起こします。

カルタゲナー症候群の臨床的特徴は、多様な症状と複雑な遺伝的背景により定義されます。KartagenerとHorlacher（1936）によって最初に報告されたこの症候群は、右胸心や鼻ポリープを伴う家族性気管支拡張症として特徴づけられました。その後の研究では、内臓の逆位がこの疾患の顕著な特徴であることが明らかにされています。

Afzeliusら（1975, 1976）の研究は、病態の根底にある微細な構造的異常、特にダイニンアームの欠如や機能不全が、呼吸器系や生殖系の症状にどのように関与しているかを示しています。これらの構造的異常は、繊毛の運動不全を引き起こし、それが慢性的な呼吸器感染症や不妊症の原因となります。

Eliassonら（1977）の研究は、線毛と精子尾部の構造異常が原発性繊毛機能不全症の患者における慢性呼吸器感染症と男性不妊の原因であることを支持しています。また、この研究は、カルタゲナー症候群と診断される患者の約半数が内臓逆位を持つことを示しています。

Waiteら（1978, 1981）の研究は、ポリネシア人口における気管支拡張症の発生率と、繊毛のダイニンアーム欠損との関連を指摘しています。これは、繊毛の構造異常が特定の人口集団における呼吸器疾患のリスク要因である可能性を示唆しています。

Samuel（1987）の報告は、カルタゲナー症候群が精子の構造と機能に影響を与えない場合もあることを示しており、この疾患の臨床的表現型には幅広い変動があることを示唆しています。

Nooneら（1999）の研究は、原発性繊毛機能不全症における内臓の逆位がランダムな出来事であるという仮説を支持しています。これは、内臓の配置異常が疾患の一貫した特徴ではなく、個々の発生過程で偶発的に生じる可能性があることを示唆しています。

これらの研究は、カルタゲナー症候群と原発性繊毛機能不全症が複数のシステムに影響を及ぼし、その臨床的表現は遺伝的要因や微細な構造異常に大きく依存することを示しています。

カルタゲナー症候群に関するこれまでの研究は、様々な体系的特徴や分子遺伝学的特性を浮き彫りにしています。Holmesら（1968）によると、一部の患者では血清中のガンマAグロブリン濃度が低く、これは免疫系に何らかの影響を及ぼしている可能性があります。また、Goldstein（1979）はカルタゲナー症候群の患者が無嗅覚症になることがあると報告しており、これは嗅覚系の繊毛の機能不全に関連している可能性があります。

Afzelius（1979）は、脳の上衣が繊毛上皮であることを指摘し、原発性繊毛機能不全症の患者が慢性的な頭痛を訴えることがあると述べています。これは、脳脊髄液の流れや圧力の異常に関連している可能性があります。

Gagnonら（1980, 1982）は、不稔性精子の男性においてタンパク質-カルボキシルメチル化が減少していることを発見し、これが繊毛の運動制御に影響を与える酵素であるプロテイン-カルボキシルメチラーゼの機能低下と関連していることを示唆しています。

Knudsenら（1983）とValeriusら（1983）は、好中球の運動性が低下していることを発見し、これが呼吸器感染症に罹患しやすくなる一因である可能性を示唆しています。これは微小管の異常によるもので、白血球の機能障害と線毛機能障害が関連していることを示しています。

Kosakiら（2004）は、脳室肥大や座位異常を示す胎児において、原発性繊毛機能不全症の特徴である繊毛の欠陥を報告しました。これらの胎児は、常染色体劣性遺伝のパターンを示しており、水頭症や座位異常を伴う原発性繊毛機能不全症が家族内で見られることがあります。

これらの研究は、カルタゲナー症候群や原発性繊毛機能不全症が持つ複雑な表現型の範囲と、これらの疾患における遺伝的および分子生物学的メカニズムの多様性を示しています。

GorhamとMerselis (1959)はカルタゲナー症候群が不完全浸透性の劣性遺伝であると結論付けました。

Morenoら(1965)は、5人の兄弟のうち2人にカルタゲナー症候群が認められたケースを報告しました。更に1人の兄弟は父親と同様に気管支拡張症を持ち、残りの2人の子供は「慢性咳嗽者」であったことから、この疾患が常染色体劣性遺伝する可能性が示唆されました。

MorenoとMurphy(1981)は、カルタゲナー症候群が常染色体劣性遺伝するという予測と、実際の家族内での症例の分離比率との間に著しい不一致があることを指摘しました。彼らはマウスを用いた研究から、逆位が常染色体劣性遺伝であること、そしてその浸透率が低いことを示唆しました。また、彼らは逆位座位遺伝が常染色体劣性であるとされることを再検討し、ホモ接合体の遺伝子型がある場合、表現型の側性が左にも右にもなり得ることを示唆しました。これは、2人の保因者からの子孫における分離比が1/4ではなく1/8となることを意味します。この考えは、正常なヒトの側方化には単一の遺伝子座によって制御される要素が存在するという仮定に基づいています。この制御が乱れると、回転方向がランダムになります。最終的にMorenoとMurphy (1981)は、カルタゲナー症候群（逆位）は常染色体劣性遺伝であり、臨床症状が50％の確率でランダムに現れると結論付けました。

カルタゲナー症候群の臨床管理に関する記述は、患者の受胎能力や肺移植といった治療法についての有益な情報を提供します。

カルタゲナー症候群の女性は受胎可能であり、特に体外受精技術を用いることで妊娠の機会があります。Aitkenら（1983年）による研究は、精子を微小操作により卵子の細胞膜に隣接させることで、受精が可能であることを示しています。これは、毛様体の機能障害があっても、特定の生殖技術を通じて受胎が可能であることを示す重要な事例です。

von Zumbuschら（1998年）の研究では、カルタゲナー症候群と不稔性精子を持つ男性2人のケースが紹介されており、卵細胞質内精子注入（ICSI）により妻の卵子を受精させ、健康な子供を誕生させることに成功しました。これは、生殖補助技術がカルタゲナー症候群を含む特定の不妊状態に対して有効な解決策を提供することができる例です。

さらに、Mirallesら（1992年）とMacchiariniら（1994年）による肺移植に関する研究は、カルタゲナー症候群を含む末期肺疾患患者の治療法としての肺移植の可能性を示しています。これらの研究は、逆転座や完全な逆位といった特殊な状況における心肺移植の技術的困難を克服する方法に光を当てています。特に、Macchiariniらによる報告では、両側気管支吻合を伴うen bloc二重肺移植が、長期生存につながる可能性があることが示されました。

これらの研究は、カルタゲナー症候群の患者に対する包括的な治療アプローチが可能であること、そして特定の治療法が患者の生活の質を向上させ、生存率を高めることができることを示しています。

Afzeliusは1981年に、逆位を持つ20人を含む38人の不動性線毛症候群患者を研究し、特定の電子顕微鏡的変化に基づいて5種類の欠損を同定しました。最も一般的な異常は、ダイニンアームの数の減少で、14例で見られました。2例ではダイニンアームが完全に欠けており、1例ではスポークに欠陥があり、結果として2本の微小管が線毛の中心ではなく偏心した位置にありました。2例では、繊毛の超微細構造に欠損は見られませんでしたが、繊毛の向きが一定していなかった。9例では線毛が正常な超微細構造を示していましたが、多くの場合、複合繊毛が見られ、これは非特異的な所見とされました。Afzeliusは、角膜の異常、頭痛、嗅覚の低下が不動性線毛症候群の一次的な欠損に起因する可能性があると指摘しました。角膜内部は単繊毛で、各細胞は単一の繊毛を持ちます。ダイニンアームの欠如はスウェーデン、フランス、カナダでの研究により、無動性繊毛症候群の最も一般的な原因であるとされています。

Rottは1983年に、原発性繊毛機能不全を7つのタイプに分類しました。そのうち6つは異なる軸索の欠損であり、7つ目は「目に見える変化なし」とされました。最も一般的なタイプはI型で、症例の74％を占め、ダイニンの両腕の欠如が特徴でした。I型、IV型（スポーク構造の欠如）、V型（中心構造の欠如）では、劣性遺伝を支持する罹患した兄弟姉妹が観察されました。Rottは、新しい優性突然変異の存在の可能性を示唆しました。

Palmbladらは1984年の総説で、不動性線毛症候群の基礎となる軸索微小管装置における10種類の超微細構造異常を挙げています。

Afzeliusは、不動性線毛症候群はリソソーム、ミトコンドリア、ペルオキシソーム障害と類似した疾患群であり、逆位を伴う線毛不動と伴わない線毛不動の2つの型が存在することを示唆しました。逆位を伴う型はカルタゲナー症候群として知られ、約50%の症例に見られます。すべての症例では、ダイニンアームか線毛と精子尾の軸索のスポークが欠けていることが共通しています。これはダイニンやダイニン結合タンパク質の異常によるもので、どちらが欠損しても同じ病理を引き起こす可能性があります。繊毛は約100種類のポリペプチドから構成されており、遺伝的な多様性があります。

Jahrsdoerferらは、繊毛が通常存在する3箇所からの生検で繊毛を認めない不稔性繊毛症候群の典型的な患者を報告しました。一方、HerzonとMurphyは、Kartagener症候群の典型的な臨床的特徴を持つ患者で、線毛の超微細構造に異常がないにも関わらず、毛様体機能に異常があることを報告しました。これらの異なる所見は、疾患の遺伝的多様性を示しています。

Sturgessらは、原発性繊毛機能不全患者46例を分析し、多くの構造的欠損が見られ、様々な遺伝的要因が関与していることを示唆しました。分離解析は常染色体劣性遺伝と一致しました。

Bianchiらは、2家系を対象にHLAとの連鎖を調査し、TUBB遺伝子が不稔性線毛症候群を引き起こす突然変異の部位である可能性を示唆しました。また、Gaspariniらは、モチリン遺伝子がHLA関連ICSの突然変異部位ではないことを明らかにしました。

Narayanらは、原発性繊毛機能不全の家族を報告し、X連鎖性または常染色体優性遺伝の可能性を示唆しました。

Chapelinらは、線毛器官の遺伝的な複雑さが、特定の遺伝子領域との間に再現性のある連鎖を確立できなかった理由かもしれないと述べました。

Blouinらは、31の家系を対象にゲノムワイド連鎖検索を行い、広範な遺伝子座の不均一性を強く示唆しました。これらの研究は、不動性線毛症候群の遺伝的背景が非常に複雑であることを示しています。

分子遺伝学の分野では、原発性繊毛機能不全を患っている患者に関する研究が行われています。Pennarunらによる1999年の研究では、DNAI1遺伝子に2つの機能を失った変異が同定されました。この研究の対象となったのは、血縁関係のない両親から生まれた9歳の男の子で、幼少期に慢性的な副鼻腔炎、漿液性中耳炎、および重度の無気肺により肺の一部を切除する手術が必要となるほどの気管支炎が再発するなど、慢性的な呼吸器系の症状を抱えていました。彼の家族には同様の疾患の歴史はなく、体の逆位も見られませんでした。気管の粘膜サンプルからは線毛の動きが観察されず、透過電子顕微鏡で線毛の外側ダイニンアームが欠けていることが明らかにされました。PennarunらはDNAI1遺伝子に関連するこの表現型が他の5つの血縁関係のない家系にも見られることから、遺伝子の異質性を示しました。

また、Guichardらによる2001年の研究では、DNAI1遺伝子の変異によるKartagener症候群の患者が報告されました。この症候群には上気道および下気道の感染症が繰り返し発生し、逆位を伴わない不妊症が特徴です。精子の構造に異常が見られ、兄弟はいずれも尿管結石症を患っていました。線毛は外側ダイニンアームが欠如しているか、切断されていました。二人目のカルタゲナー症候群の患者は、逆位、慢性副鼻腔炎、気管支炎、再発性の耳の感染症、および前頭洞の無形成を有しており、DNAI1遺伝子の2つの変異の複合ヘテロ接合体であることが判明しました。

さらに、原発性繊毛機能不全と特定の遺伝子変異との関連についての研究が進められています。DNAH8遺伝子の変異とその関連については、文献603337.0001で、PCD（原発性繊毛運動障害症）とC1ORF127遺伝子の変異との関連の可能性については、文献619700.0001でそれぞれ詳述されています。

カルタゲナー症候群は、Siewert症候群（Siewert, 1904）としても知られています。

Eliassonら(1977)は、この疾患を「不動性繊毛症候群（immotile cilia syndrome）」と命名しました（Afzelius, 2004）。

体外での研究により、Kartagener症候群や不動性繊毛症候群において、様々なパターンの異常な線毛拍動が最も頻繁に観察される異常であることが明らかにされました（Rossman et al., 1980; Rutland and Cole, 1980）。これらの著者は、「運動異常性線毛症候群」という用語がこの種の疾患に対してより適切な名称であると結論付けました。

歴史的に、カルタゲナー症候群とライム病の研究は興味深い発展を遂げています。カルタゲナー症候群に関する電子顕微鏡的変化を最初に観察したのはB. Afzeliusですが、その祖父であるArvid Afzeliusは、現在ライム病として知られている疾患を報告した最初の人物かもしれません。1900年代初頭、Arvid AfzeliusはマダニIxodes ricinusに咬まれた後に現れる特徴的な皮疹を慢性遊走性紅斑として報告しました。アメリカでのライム病とヨーロッパでの遊走性紅斑は、マダニが注入する関連スピロヘータによる感染が原因であることが示されています。スウェーデン南部ではライム病が一般的であり、特に神経学的合併症や関節炎が比較的頻繁に見られますが、心筋炎の発生率は米国よりも低いとされています。

カルタゲナー症候群の遺伝に関しては、家族間での症例が兄弟姉妹に限られることが多いものの、Torgersenは1947年に優性遺伝を示唆しました。その後、KnoxらとCookらはカルタゲナー症候群の家族を対象に血液型によるマッピング研究を実施しました。

不稔性線毛症候群に関する研究では、Liechti-GallatiとKraemerは1995年に5人の患者におけるCFTR遺伝子の突然変異を除外しました。また、Kasturyらはクラミドモナスの内部ダイニンアーム遺伝子のヒトホモログであるp28が不稔性線毛症候群の候補遺伝子になり得ると仮定しました。Wittらは1999年に23家族を対象にした連鎖研究で7番染色体への連鎖を除外しました。

これらの研究は、カルタゲナー症候群と不稔性線毛症候群に関する遺伝的要因の理解を深めるための重要なステップとなりました。

PCD
CILIARY DYSKINESIA, PRIMARY, 1, WITH OR WITHOUT SITUS INVERSUS
IMMOTILE CILIA SYNDROME; ICS
POLYNESIAN BRONCHIECTASIS　　ポリネシア気管支拡張症
KARTAGENER SYNDROME, INCLUDED　カルタゲナー症候群
DEXTROCARDIA, BRONCHIECTASIS, AND SINUSITIS, INCLUDED　右胸心、気管支拡張、内蔵逆位、含まれる
SIEWERT SYNDROME, INCLUDED　SIEWERT症候群、含まれる

www.omim.org/entry/616037