先天性グリコシル化異常症2r型

Congenital disorder of glycosylation, type IIr 先天性グリコシル化異常症IIr型（先天性グリコシル化異常症2r型）　301045 XLR　3　

2R型先天性糖鎖異常症（CDG2R）は、X染色体上のATP6AP2遺伝子（300556）のヘミ接合体変異によって引き起こされるX連鎖性劣性疾患です。この病気は、小児期に肝不全、低ガンマグロブリン血症による反復性の感染症、および皮膚弛緩症を特徴とします。さらに、一部の患者は軽度の知的障害や異形性を伴うこともあります。

CDG2Rの診断において、血清トランスフェリンのグリコシル化異常が重要な指標となります。具体的には、2型パターンの異常が認められることがあり、これはRujanoらによる2017年の要約で示されています。

先天性糖鎖形成異常症は、糖鎖の合成や加工に関わる遺伝子の変異によって引き起こされる一群の疾患です。CDG2Rはその一例であり、この疾患群の全体像を理解するためには、他の形態であるCDG1A（212065）やCDG2A（212066）についても知っておくことが有益です。これらは糖鎖合成の異なる段階に影響を与える疾患で、各々独自の臨床的特徴を有しています。CDGの診断と治療は複雑で、専門的な医療知識が必要です。

Rujanoら（2017年）による報告では、2つの非血縁家系から3人の男性患者が同様の多系統障害を有していることが示されました。これらの患者は、17歳のポルトガル人男性（患者1）、および21歳と10ヶ月のドイツ人家族の男性2人（患者2と3）でした。

患者は生後間もなく、または数カ月以内に、持続する黄疸、超音波検査での肝腫大や高エコー構造、肝酵素の軽度上昇、および凝固因子の欠乏など、肝機能障害の所見を示しました。患者1には腹水があり、16ヶ月時の肝生検で小結節性肝硬変と脂肪症が認められました。患者3は生後5ヶ月で重度の肝不全を発症し、肝細胞内に脂質の蓄積と空胞構造の拡大が見られました。

これらの患者は反復性の感染症を経験し、特に高齢の2人では低ガンマグロブリン血症、抗体反応不良、CD4+ T細胞レベルの低下などの免疫系の異常が関連していました。さらに、3人全員に皮膚弛緩症が見られ、2人には小顎症、低位耳、低空羂索などの軽度の形態異常が認められました。高齢の2人には軽度の知的発達障害も見られました。

血清トランスフェリンのN-グリコシル化異常がすべての患者で確認され、テトラシアロトランスフェリンが減少し、トリ、ジ、モノシアロトランスフェリンが増加していました。これらの所見は、先天性糖鎖異常症（CDG）の2型パターンに一致していました。

Rujanoらの2017年の研究において報告された、2R型先天性糖鎖付加異常症（CDG2R）の家族に見られる遺伝のパターンは、X連鎖劣性遺伝に一致していました。X連鎖劣性遺伝とは、疾患を引き起こす遺伝子がX染色体上に位置し、劣性の形で伝えられる遺伝パターンを指します。

このパターンでは、男性はX染色体を母親から1つだけ受け継ぎます。そのため、母親が疾患の遺伝子を保有している場合、男性はその影響を受けやすいです。一方、女性は2つのX染色体を持つため、一方に異常があってももう一方が正常であれば、症状を示さないか、軽度で済むことが多いです。

CDG2Rは、ATP6AP2遺伝子に関連する疾患であり、この遺伝子の変異がX染色体上で劣性の形で遺伝することが、Rujanoらの研究によって示されました。そのため、この病気は主に男性に影響を及ぼす傾向があり、女性は通常、キャリア（変異遺伝子を保有するが症状は示さない）となります。

このような遺伝のパターンの理解は、疾患の診断、遺伝カウンセリング、そして将来的な治療戦略の開発において重要です。

この文章は、X連鎖性CDG2R（先天性糖鎖形成障害2型R）を有する患者におけるATP6AP2遺伝子の変異とその影響に関する分子遺伝学的な研究を要約しています。

Rujanoらの研究（2017年）:
非血縁2家系の男性3人において、ATP6AP2遺伝子のヘミ接合性ミスセンス変異体（L98SおよびR71H）が同定されました。
これらの変異はエクソームシークエンシングで発見され、サンガーシークエンシングで確認されましたが、ExACデータベースでは検出されませんでした。
L98S変異はde novo（新規）であったが、R71H変異は母親からの遺伝でした。
患者線維芽細胞のウェスタンブロット解析では、L98S変異体のタンパク質レベルが減少しましたが、R71H変異体のレベルは変化しませんでした。

タンパク質の安定性と局在の変化:
HEK293細胞で両変異体を過剰発現させると、半減期が短くなり、タンパク質の安定性が低下しました。
L98Sタンパク質は主に小胞体に局在し、小胞体関連分解の標的になっていると考えられましたが、R71Hタンパク質は小胞体とゴルジ体の両方に局在していました。

マウスとショウジョウバエにおける影響:
マウスの肝臓でのAtp6ap2減少は糖鎖形成異常、肝酵素の上昇、コレステロール値の上昇を引き起こしました。
ショウジョウバエでL98S変異を発現させると、発達障害、脂質恒常性の乱れ、オートファジーの欠損などが観察されました。

ATP6AP2とATP6AP1の相互作用の障害:
In vitro研究では、ATP6AP2はATP6AP1のN末端領域と結合し、L98S変異とR71H変異の両方がその相互作用を障害することが示されました。

これらの知見は、ATP6AP2遺伝子の変異が複数のシステムに影響を与え、糖鎖形成異常、脂質代謝の乱れ、神経発達障害、オートファジーの欠損などを引き起こす可能性があることを示唆しています。液胞ATPアーゼ活性の欠損がこれらの患者で観察される多系統の表現型の根底にあると考えられます。

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