疾患の別名
Carbohydrate deficient glycoprotein syndrome type Ik
CDG1K
CDGIk
Congenital disorder of glycosylation type 1K
Mannosyltransferase 1 deficiency
疾患概要
先天性糖鎖異常症（先天性グリコシル化異常症）は、重度の精神運動障害や精神遅滞を伴う多臓器疾患です。I型CDGは、細胞質や小胞体でのドリコール結合オリゴ糖の生合成の障害、および新生糖タンパク質へのオリゴ糖の転移に関与する障害からなります。II型CDGは、小胞体やゴルジ体でのN-結合オリゴ糖のトリミングと伸長に関するすべての欠陥を含みます。
CDG1KはI型CDGの一形態で、主に神経病変を特徴とします。生存期間は生後2日目から成人期までの幅があります。肝臓が侵される患者は少なく、肝腫大、浮腫、腹水、胆汁うっ滞性黄疸、門脈圧亢進症、Budd-Chiari症候群などの症状が見られることがあります。
ALG1-先天性糖鎖異常症（ALG1-CDG、または先天性Ik型糖鎖異常症とも呼ばれる）は、さまざまな症状を持つ遺伝性の病気で、通常は乳幼児期に発症し、多くの身体系統に影響を及ぼす可能性があります。
この病気は、知的障害、発達遅延、筋緊張の低下を伴うことが多く、患者の多くが治療が難しい発作を経験します。また、振戦や運動障害、運動失調などの運動障害が見られることがあります。
ALG1-CDGの患者は、血液凝固の問題や、異常な出血を起こすことがあります。さらに、免疫グロブリンG（IgG）を含む抗体の産生が異常に低下し、感染症に対する抵抗力が低下します。
身体的な特徴として、小頭症、顔貌の異常、関節の変形、手足の指の異常、眼の問題（斜視や眼振）などがあります。稀に、視力低下も起こることがあります。
その他、呼吸器障害、感覚の低下、むくみ、胃腸障害などの一般的でない異常も見られます。
ALG1-CDGの症状はしばしば重篤で、多くの患者は幼児期や小児期に亡くなりますが、軽症の場合は成人期まで生存することもあります。
CDGについての一般的な議論
先天性糖鎖形成異常症（CDG）は、糖タンパク質に結合するアスパラギン(N)型糖鎖やオリゴ糖の合成や処理に関わる酵素の欠陥によって引き起こされる、遺伝的に多様な常染色体劣性遺伝疾患のグループです。これらの糖鎖は代謝や細胞の認識、接着、移動、プロテアーゼ耐性、免疫防御、抗原性などにおいて重要な役割を果たしています。CDGは大きく2つのグループに分けられます。I型CDGはドリコール脂質結合オリゴ糖（LLO）鎖の組み立てや新生タンパク質への転移に関する欠陥からなり、II型CDG（例えばCDG2Aを参照）は小胞体やゴルジ体の後期で結合した糖鎖のトリミングや処理に関する欠陥があります。CDG1AはCDGの最も一般的な型で、最初に分子レベルで特徴付けられたものです。
Matthijsら（1997年）によると、Jaeken症候群（CDG1A）は、糖鎖複合体のグリコシル化不全が特徴の遺伝的な多系統疾患です。通常、新生児期に重篤な障害を呈し、軸索緊張低下、眼球運動異常、顕著な精神運動遅滞、末梢神経障害、小脳低形成、網膜色素変性症などの重篤な脳症が見られます。患者は皮下脂肪の特異な分布、乳頭陥凹、性腺機能低下を示し、重篤な感染症や肝不全、心筋症により、生後1年以内に20％の致死率があります。
Marques-da-Silvaら（2017年）は、CDG1AがCDGの中で最も一般的な病型であり、世界中で700人以上の患者が報告されていると指摘しています。
I型先天性糖鎖異常症は遺伝的に多様で、CDG1B（602579）からCDG1Y（300934）、CDG1AA（617082）からCDG1CC（301031参照）までの多くのサブタイプが存在します。
以前はCDG1Vと呼ばれていた先天性脱グリコシル化障害（CDDG; 615273）は、NGLY1遺伝子（610661）の変異によって起こります。
以前CDG1Zと呼ばれていた疾患は、現在、発達性てんかん性脳症（DEE50; 616457）の一種に分類されています。
臨床的特徴
Schwarzら（2004年）は、妊娠30週での胎児の異常を含む症例を報告しています。この患者は生後2週間で亡くなりました。
Kranzら（2004年）は、乳児期早期に重篤な神経障害を発症した2例の症例を報告しています。これらの患者は生後10ヶ月と11週で亡くなりました。
Dupreら（2010年）は、精神運動遅滞と筋緊張低下を特徴とする5人の患者を報告しています。1人は4歳9ヶ月で亡くなりました。
Harshmanら（2016年）は、先天性ネフローゼ症候群と診断された患者を報告しています。この患者は生後3ヶ月で亡くなりました。
これらの症例報告は、CDG Ikが非常に重篤な疾患であり、早期に進行し、しばしば早期死に至ることを示しています。また、患者の症状は多様で、共通のパターンがないことも特徴的です。
遺伝
頻度
科学文献によれば、罹患者の数は30人未満と非常に少ないとされています。これは、病気のまれな性質と、特定の遺伝子変異の珍しさに起因している可能性があります。また、症状が他のより一般的な疾患と似ているために、診断が遅れるか見逃される可能性もあります。
ALG1-CDGの患者は、成長遅滞、神経学的問題、肝機能障害、凝固異常など、様々な症状を示すことがあります。適切な診断と治療は、これらの患者の健康と生活の質の向上に寄与するため、重要です。現在、この疾患の理解を深め、より効果的な治療法を開発するための研究が続けられています。
原因
ALG1遺伝子は、体内で起こる「グリコシル化」というプロセスに重要な役割を果たす酵素を作る指示を出します。グリコシル化は、糖分子の鎖（オリゴ糖）がタンパク質や脂質に結合する過程です。この結合によって、タンパク質や脂質は適切に機能するための重要な変化を受けます。
ALG1遺伝子から作られる酵素は、マンノースという糖分子を成長中のオリゴ糖に結びつける役割があります。この過程が正しく行われると、オリゴ糖は適切な長さになり、その後タンパク質や脂質に結合します。
しかし、ALG1遺伝子に変異が起こると、正常に機能しない酵素が作られることになります。この機能不全の酵素は、マンノースをオリゴ糖にうまく結びつけることができず、結果として生成されるオリゴ糖は不完全なものになります。これら短いオリゴ糖はタンパク質や脂質に結合することはできますが、通常よりも効率が悪いです。
ALG1-CDGで見られるさまざまな症状や徴候は、多くの臓器や組織で必要なタンパク質や脂質のグリコシル化が適切に行われないことによって引き起こされると考えられています。
分子遺伝学
Schwarzら（2004年）: CDG Ikの患者1人において、ALG1遺伝子のホモ接合体変異（S258L; 605907.0001）を同定しました。ホモ接合体変異とは、遺伝子の両方のコピーに同じ変異が存在する状態を指します。
Kranzら（2004年）: CDG Ikの2人の患者において、ALG1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（605907.0001-605907.0002）を特定しました。複合ヘテロ接合体は、遺伝子の両方のコピーに異なる変異が存在する状態です。
Grubenmannら（2004年）: CDG Ikの患者において、ALG1遺伝子の2つの突然変異の複合ヘテロ接合を同定しました（605907.0003を参照）。
Dupreら（2010年）: 血縁関係のないフランス人CDG Ik患者5例において、ALG1遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を同定し、その中には7つの新規変異が含まれていました（例えば、605907.0004-605907.0007を参照）。表現型は重篤で、全例に神経障害がみられ、4例に形態異常がみられました。
Harshmanら（2016年）: CDG Ikとネフローゼ症候群の患者において、ALG1遺伝子（605907.0001）における以前に同定されたS258L変異のホモ接合性を同定しました。この変異は全エクソームシークエンスで発見され、サンガーシークエンスで確認されました。
これらの研究は、ALG1遺伝子の異なる変異がCDG Ikの様々な症状を引き起こすことを示しており、遺伝子の変異が病気の発症や重症度にどのように影響を及ぼすかについての理解を深めています。
