先天性糖鎖異常症Ig型（先天性グリコシル化異常症Ig型）CDG1G

ALG12-CDG
CDG Ig
CDG1G
Congenital disorder of glycosylation type 1G
Congenital disorder of glycosylation type Ig

ALG12-先天性糖鎖異常症（ALG12-CDG、またはIg型先天性糖鎖異常症とも呼ばれる）は、多様な症状を持つ遺伝性の疾患で、主に乳幼児期に発症することが多いです。この疾患は、体の複数のシステムに影響を及ぼす可能性があり、特に哺乳障害、成長障害、体重増加障害などが見られます。罹患者は、知的障害や発達遅延、筋緊張の低下といった神経発達に関連する問題を抱え、場合によっては発作を経験することもあります。

身体的特徴として、ALG12-CDGの患者はしばしば小頭症や顔貌に異常を持ちます。この症状には、目の周りの皮膚のひだ（上瞼ひだ）、突出した鼻梁、異常な形の耳などが含まれることがあります。男性患者の中には、小陰茎や停留精巣など、生殖器に異常が見られる場合もあります。

ALG12-CDGを持つ患者は、免疫グロブリンG（IgG）などの抗体の産生量が異常に少ないことが一般的です。抗体は、体を異物や細菌から守る重要な役割を果たします。このため、抗体が不足すると感染症に対する抵抗力が弱まり、感染症に対抗することが困難になります。

さらに、ALG12-CDGの患者には心筋の弱体化（心筋症）や骨の発育不良といった一般的でない異常が見られることがあり、これらは骨格の異常につながることがあります。このように、ALG12-CDGは幅広い身体的および神経発達的問題を引き起こす複雑な疾患です。

先天性糖鎖異常症（CDG、以前の呼び名は糖鎖欠損糖タンパク質症候群（CDGS））は、複数の体系に影響を及ぼす遺伝性の疾患群です。1980年にJaekenらによって初めて認識されたこの病気は、タンパク質の糖鎖付加（グリコシル化）の異常によって特徴づけられます。糖鎖付加は、タンパク質の構造と機能に重要な役割を果たし、この過程の障害は多岐にわたる症状を引き起こします。

CDGは大きく分けて二つのタイプがあります。I型CDG（CDG1Gを含む）は、新生糖タンパク質への転移に関与する脂質結合オリゴ糖のアセンブリーや転移に欠陥がある疾患です。II型CDGは、タンパク質結合糖鎖のトリミング、伸長、プロセッシングの欠陥によって生じます。

CDG1Gは、多臓器に影響を与える疾患で、精神運動発達障害、形態異常、発育不全、男性生殖器低形成、凝固異常、免疫不全などを特徴とします。更に、骨格形成不全、心臓異常、眼球異常、感音性難聴などの多様な特徴が見られることがあります。この症状の重症度は患者によって大きく異なり、新生児期早期または乳児期に死亡する患者もいれば、軽症で成人まで生きる患者もいます（Tahataらによる要約、2019年）。

CDGの診断には、血清トランスフェリンの等電点集束（IEF）という技術が使用されることが多いです。これにより、糖タンパク質の低グリコシル化の状態が日常的に検出されます。CDGの治療には、現在、特定のタイプに対する治療法が限られており、症状の管理に重点が置かれています。

これらの報告は、ALG12遺伝子の変異によって引き起こされるALG12-CDGという病気の様々な症例についてのものです。簡単に説明すると以下のようになります。

Chantretら(2002)は、非血族であるチュニジア人の両親から生まれた女児で、哺乳力低下、発育不全、筋緊張低下、精神運動障害、小頭症、顔面異形、耳鼻咽喉および呼吸器感染症の再発を認めたと報告している。Zdebskaら(2003)は、この患者が3歳時に重度の精神運動遅滞を呈したことを報告している。

Thielら(2002)は、CDG Igのインド人女児を報告した。乳児期の運動発達と精神発達に遅れがみられ、生後14ヵ月で発作を呈した。3歳半の時点で、小頭症、筋緊張低下、部分トロンボプラスチン時間延長、上臀部脂肪パッド、顔面異形がみられた。脳MRIでは、水頭症を伴わない側脳室の拡大が認められた。生化学的検査ではCDG I型と一致するトランスフェリンパターンが認められた。

Kranzら(2007)は、特異な短下肢骨格形成不全、IgG欠損、精神運動遅滞、失明と難聴、男性生殖器低形成、免疫不全、全身性浮腫、心臓異常を含む臨床所見を有する兄妹について述べた。兄妹とも2歳前に死亡し、一人は圧倒的な敗血症、もう一人は心筋症に関連した心肺不全であった。線維芽細胞検査からCDG Igが示唆され、変異解析から両兄妹にALG12変異（607144.0003および607144.0004）の複合ヘテロ接合が認められた。これらの2人の患者における特異な骨格所見は、頚椎の骨化の遅れと、恥骨、膝の骨端、距骨の骨化の欠如を含む、全般的な骨端形成不全の徴候であった。Kranzら(2007)は、この表現型とRoifman症候群(616651)との類似性を指摘し、Roifman症候群の一部の症例が先天性の糖鎖形成障害である可能性を示唆した。

Muraliら（2014）は、CDG1Gを有するヒスパニック系女性の乳児（患者R82-101）を報告した。この患者は、指節間脱臼、脊柱側弯症、赤距、四肢短縮、中顔面低形成、短い中手骨、および仮骨異形成を示唆するやや水平な寛骨臼屋根を含む重度の骨格異常を有していた。手首の尺側偏位もあった。出生時に人工呼吸を必要とし、新生児期に死亡した。

Tahataら（2019）は、44歳と30歳の2人の兄弟が、知的発達障害、低アンチトロンビン活性、糖鎖欠損トランスフェリン分析でのI型パターンなどのCDG1Gの軽度の症状を有することを報告した。年上の兄姉は双極性障害と、多頭症、深い目、突出した鼻、軽度の後鼻などの異形症を有していた。この家系の3番目の男児きょうだいは、重度の多臓器障害で生後18ヵ月で死亡したが、分子生物学的検査も糖鎖欠乏性トランスフェリン分析検査も行われなかった。

このテキストは、先天性糖鎖形成異常症（CDG）の生化学的特徴に関する研究結果を要約しています。

Chantretら（2002）：彼らの研究では、CDG I型の患者の線維芽細胞が脂質結合オリゴ糖前駆体（LLO）に8番目のマンノース残基を付加する能力が欠損していることが明らかにされました。この発見は、CDG I型の患者における特定の生化学的欠損を示しています。

Zdebskaら（2003）：この研究チームは、同じ患者に対するさらなる分析を行い、貧血のない赤血球膜のband-3（109270）における異常を発見しました。具体的には、電気泳動において移動度の低い画分と高い画分で、それぞれ中程度の低グリコシル化（27%）と重度の低グリコシル化（64%）が観察されました。重度の低グリコシル化では、過剰なマンノースとN-アセチルグルコサミン残基の減少が伴っていました。

N-結合型糖鎖の不完全な生合成：Zdebskaらは、N-結合型糖鎖の不完全な生合成が、トリマンノシル部分の6-マンノースアーム上に3-結合型マンノース残基が残存していることが原因であると提唱しました。この不完全な生合成は、CDG I型の患者に見られる生化学的特徴の一部を説明しています。

これらの研究結果は、CDGの診断や理解において重要な役割を果たし、特にCDG I型に特有の生化学的変化を明らかにしています。また、これらの知見は、CDGの病態生理や治療法の開発に対する洞察を提供する可能性があります。

ALG12-先天性糖鎖異常症は、常染色体劣性遺伝のパターンに従って遺伝します。この遺伝の形式では、患者の両親は通常、それぞれの変異した遺伝子のコピーを1つずつ持っていますが、彼ら自身はこの疾患の徴候や症状を示さないことが多いです。これは、両親が「保因者」として機能していることを意味し、子どもに疾患を遺伝させるリスクを持っていますが、自らは症状を発現しないため、しばしば疾患の存在が見過ごされがちです。

ALG12-CDG（先天性糖タンパク質欠損症タイプ1g、またはALG12欠損症）は、非常にまれな遺伝的障害です。この症状は、体内の特定のタンパク質が正しく糖で修飾されないことによって生じる先天性糖タンパク質欠損症（CDG）の一種であり、ALG12遺伝子の変異によって引き起こされます。

この疾患の正確な有病率は不明であり、医学文献に記載されている罹患者の数も非常に少ないです。ALG12-CDGの患者は、成長遅滞、神経学的問題、肝機能障害、凝固異常など、多岐にわたる症状を示す可能性があります。

遺伝的疾患がまれである場合、特に診断が困難になることが多く、症状が他の一般的な疾患と似ているため、診断が遅れたり見逃されたりすることがあります。適切な診断と治療は、これらの患者の健康と生活の質の向上に寄与するため、重要です。現在、この疾患の理解を深め、より効果的な治療法を開発するための研究が続けられています。

ALG12遺伝子とALG12-CDGについての説明を分かりやすくすると、以下のようになります。

ALG12遺伝子は、「グリコシル化」と呼ばれる重要な生化学的プロセスに関わる酵素を作る指示を出します。グリコシル化とは、糖分子の鎖（オリゴ糖）がタンパク質や脂質に結びつく過程のことで、これによってタンパク質や脂質の機能が適切に発揮されます。

ALG12遺伝子から作られる酵素は、特定の段階でオリゴ糖にマンノースという糖分子を結合させる役割を持っています。この結合が適切に行われると、オリゴ糖はタンパク質や脂質に結びつくことができます。

しかし、ALG12遺伝子に変異がある場合、正常に機能しない酵素が産生されます。この機能不全の酵素は、マンノースをオリゴ糖にうまく結びつけることができず、生成されるオリゴ糖は不完全なものになります。これらの短いオリゴ糖はタンパク質や脂質に結合することはできますが、完全な長さのオリゴ糖の場合よりも効率が悪いです。

ALG12-CDGで見られる様々な症状や徴候は、脳を含む多くの臓器や組織で必要とされるタンパク質や脂質のグリコシル化がうまく行われないことによって生じると考えられています。

分子遺伝学の観点から、ALG12-CDG（Ig型先天性糖鎖異常症）の患者に関するいくつかの研究があります。

Chantretら（2002年）: この研究では、CDG I型患者から得られたヒトALG12 cDNAをスクリーニングし、ペプチド配列の保存領域にあるホモ接合性の点突然変異（F142V; 607144.0001）を同定しました。患者の両親はどちらもヘテロ接合体でした。この患者の線維芽細胞の病理学的表現型は、野生型遺伝子の導入によりほぼ正常化し、F142V変異がCDG Igの根本原因であることが証明されました。

Grubenmannら（2002年）: 2歳半の男児のCDG Ig患者の線維芽細胞を調査し、同様の臨床的および生化学的特徴を示しました。この研究では、ピロリン酸ドリチルと新たに合成された糖タンパク質の両方にGlcNAc-2-Man-7オリゴ糖という生合成中間体が存在することを証明し、ALG12遺伝子の欠損を指摘しました。また、ALG12遺伝子の2つの変異（T67M, 607144.0002; R146Q, 607144.0003）の複合ヘテロ接合を同定しました。

Thielら（2002年）: インド人の子供のCDG Ig患者において、ALG12遺伝子の2つの変異（607144.0005と607144.0006）の複合ヘテロ接合を同定しました。

Muraliら（2014年）: 重度の骨格異常を伴うヒスパニック系のCDG Ig乳児の全ゲノム配列決定により、ALG12遺伝子における2つのフレームシフト変異（607144.0008および607144.0009）の複合ヘテロ接合を発見しました。

Tahataら（2019年）: 軽度のCDG Igを有する成人男性の兄弟姉妹において、ALG12遺伝子の2つの変異（607144.0007および607144.0008）の複合ヘテロ接合を同定しました。

これらの研究は、CDG Igの診断と治療において重要な貢献をしています。特に、遺伝子変異の同定は、この疾患の理解を深め、将来的な治療法の開発に役立つ可能性があります。

https://www.omim.org/entry/607143