先天性グリコシル化異常症1c型（先天性糖鎖異常症1c型）CDG1C

先天性糖鎖形成異常症1c型（ALG6-CDG、CDG1C）は、体の多くの部分に影響を与える遺伝性の病気です。この病気には人によってさまざまな徴候や症状があります。

ALG6-CDGの患者は、通常乳幼児期に病気の兆候を見せ始めます。この病気にかかった乳児は体重が増えにくく、成長が遅れる（発育不全）ことがあります。これらの子供たちは筋肉の緊張が低い（筋緊張低下）ために、発達が遅れることが多いです。

ALG6-CDG患者では、発作や協調運動及び平衡感覚の障害（運動失調）、極度のエネルギー不足（無気力）、一時的な麻痺を伴う脳卒中のような症状が見られることもあります。また、血液の凝固障害が起こることもあります。この病気の人の中には、目が同じ方向を向かない（斜視）や、視力の低下を引き起こす網膜色素変性症という目の病気を持っている人もいます。女性の患者の場合、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症により、性発達に関するホルモンの産生に影響を受けることがあります。その結果、ほとんどの女性は思春期を迎えないことがあります。

I型先天性糖鎖付加異常症（CDG, Congenital Disorders of Glycosylation Type I）は、非常に多様な遺伝的スペクトラムを持つ疾患群です。CDGは、糖鎖の生合成に関与する酵素の遺伝的変異によって引き起こされる遺伝性代謝異常です。この病気は、多岐にわたる臨床症状を示し、多くの場合、診断が困難です。

CDG1B（602579）からCDG1Y（300934）、さらにはCDG1AA（617082）からCDG1CC（301031参照）に至るまで、様々なサブタイプが存在します。これらは、特定の遺伝子の変異によって定義され、それぞれ独自の臨床的特徴を持っています。

例えば、以前はCDG1Vとして知られていた先天性脱グリコシル化障害（CDDG; 615273）は、NGLY1遺伝子（610661）の変異によって引き起こされることが知られています。NGLY1遺伝子は脱グリコシル化酵素をコードしており、この遺伝子の変異は特有の臨床症状を引き起こします。

また、以前CDG1Zと呼ばれていた疾患は、現在では発達性てんかん性脳症（DEE50; 616457）の一種として分類されています。これは、特定の遺伝的変異が特定のてんかん発作と神経発達遅延を引き起こすことを示しています。

これらの例からもわかるように、先天性糖鎖付加異常症1型の遺伝的多様性は、臨床的な診断と管理において大きな課題を提起しています。各サブタイプの詳細な遺伝学的、臨床的特徴の理解が、効果的な治療戦略の開発に不可欠です。

Burdaら(1998)、Kornerら(1998)、Sunら(2005)の研究はそれぞれ異なるタイプのCDG（先天性糖タンパク質欠損症）の症例に関するものです。CDGは、糖タンパク質の生合成に関与する酵素の欠損によって引き起こされる遺伝性疾患で、多様な臨床症状を示します。

Burdaら(1998)の研究では、オランダの血縁家族からの4人のI型CDG患者（3歳から7歳の女児3人と男児1人）が報告されています。これらの患者は、神経病変とCDG1型特有の血清シアロトランスフェリンパターンを示していましたが、PMM2活性は正常であり、臨床症状はCDG1A患者と比較して軽度でした。

Kornerら(1998)の研究では、7歳の女児の症例が報告されています。この女児は、収束性スクインツ（斜視）、上眼瞼の浮腫、再発性感染症、筋緊張低下、運動失調、精神・運動発達遅滞などの症状を示しました。4歳時のMRIでは脳の軽度の全身萎縮が観察され、病理学的凝固パラメータの異常が認められました。

Sunら(2005)は、CDG Icの女性患者を報告しました。この女性は、重度の精神遅滞、発作、広範歩行、意思振戦、遠位肢欠損、高アンドロゲン症といった症状を有していました。また、彼女は男性化の特徴（顔面毛、男性型脱毛、低い声）を示し、ホルモン検査ではFSHとLHの低下とテストステロンの増加が確認されました。

これらの症例は、CDGの臨床的多様性と、糖タンパク質合成の異常が様々な器官にどのように影響を及ぼすかを示す貴重な事例です。

Burdaら(1998)とKornerら(1998)の研究は、CDG（先天性糖タンパク質欠損症）の異なるタイプにおける生化学的特徴に関する重要な発見を報告しています。

Burdaら(1998)：CDG1Cの生化学的特徴
ドリコール結合オリゴ糖の特異的欠損：4人のCDG1C患者の線維芽細胞において、ドリコール結合オリゴ糖が特異的に欠損していることが観察されました。
グリコシル化の障害とオリゴ糖の蓄積：オリゴ糖のグリコシル化が障害され、ドリチルピロリン酸結合のMan(9)GlcNAc(2)が蓄積していました。
低グリコシル化の血清タンパク質：オリゴ糖転移酵素複合体によるタンパク質グリコシル化プロセスにおいて、非グリコシル化オリゴ糖が最適な基質ではないことが、血清タンパク質の低グリコシル化を説明しています。
N-結合型タンパク質のグリコシル化効率の低下：これらの患者の線維芽細胞でN-結合型タンパク質のグリコシル化効率が低下していました。

Kornerら(1998)：CDGのV型（後にIa型に類似）の生化学的特徴
糖転移酵素の欠損：グルコースをドリチルリン酸グルコース（Dol-P-Glc）から脂質結合オリゴ糖Man(9)GlcNAc(2)-PP-Dolに転移する糖転移酵素の欠損が確認されました。
漏出性欠損：この欠損は漏出性であり、グルコシル化LLOの残存合成を可能にしていました。
非グルコシル化LLOの蓄積：非グルコシル化LLOの蓄積、グルコシル化LLOの顕著な減少が観察されました。
新生糖タンパク質におけるN-グルコシル化部位の不完全な利用：新生糖タンパク質におけるN-グルコシル化部位の不完全な利用が特徴として挙げられました。
欠損酵素：この場合の欠損酵素はドリチル-P-Glc:Man(9)GlcNAc(2)-PP-ドリチルグルコシルトランスフェラーゼと呼ばれていました。

これらの研究は、CDGの異なるタイプにおける特定の生化学的異常を明らかにし、この疾患の理解に大きく貢献しています。CDGは多様な臨床症状を示すため、これらの生化学的特徴は診断や治療法の開発において重要な意味を持ちます。

ALG6-CDGという病気は、「常染色体劣性遺伝」という形で遺伝します。これは、子どもが病気になるためには、両親からそれぞれ1つずつ、変異した遺伝子のコピーを受け継がなければならないということです。両親は変異したALG6遺伝子の1つのコピーを持っていますが、もう1つの正常な遺伝子があるため、通常、彼らはこの病気の徴候や症状を示しません。

つまり、両親は変異遺伝子の「保因者」と呼ばれ、病気にはなりませんが、変異遺伝子を子どもに遺伝させる可能性があります。子どもが病気になるためには、両親から受け継いだ遺伝子の両方が変異している必要があります。

先天性グリコシル化異常症1c型（ALG6-CDG）の正確な有病率は不明ですが、先天性糖鎖異常症（Congenital Disorders of Glycosylation, CDG）の中で2番目に多いタイプであると考えられています。これは、ALG6-CDGが比較的まれな遺伝性疾患であり、多くの場合、診断が困難であるためです。しかし、30例以上の症例が報告されており、この病気についての理解が徐々に深まっています。

ALG6-CDGは、ALG6遺伝子の変異によって引き起こされる疾患で、この遺伝子は体内での糖タンパク質の合成に重要な役割を果たしています。症状は非常に多様で、発達遅滞、運動障害、てんかん、視覚障害、肝臓の問題などが含まれることがあります。現在、この病気に対する特定の治療法はありませんが、症状に応じた対症療法が行われます。

ALG6-CDGの診断は、通常、遺伝子検査や特定の生化学的検査によって行われます。この病気に関するより多くの研究と報告が必要であり、患者やその家族に対するサポートも重要です。

ALG6-CDGは、ALG6という遺伝子の異常によって引き起こされる病気です。この遺伝子は、体の中で特定の化学反応を助ける酵素を作るための指示を出します。その化学反応とは「グリコシル化」と呼ばれ、糖分子がタンパク質や脂肪にくっつく過程です。この反応によって、タンパク質や脂肪は様々な機能を持つように変化します。

ALG6遺伝子から作られる酵素の役割は、糖分子を他の分子に移すことです。この過程が正常に行われると、タンパク質や脂肪に糖分子が適切に付加されます。

しかし、ALG6遺伝子に異常があると、この酵素がうまく働かなくなります。その結果、グリコシル化が正常に進まず、糖分子が不完全な形でしかタンパク質や脂肪に付加されません。これがALG6-CDGの原因であり、脳や眼、肝臓、ホルモンを作る器官など、体の多くの部分に影響を及ぼし、様々な症状を引き起こします。

Imbachら、Westphalら、Sunら、Millerらによる一連の研究は、CDG1C（先天性糖タンパク質欠損症タイプ1C）に関連するALG6遺伝子の変異に焦点を当てています。これらの研究は、分子遺伝学的観点からCDG1Cの理解を深めるのに貢献しています。

Imbachら(1999)
変異の同定：Burdaら(1998)が報告したCDG1C患者4人全員が、ALG6遺伝子に同じホモ接合性の点突然変異（ala333-to-val、A333V; 604566.0001）を有していることを発見しました。
Imbachら(2000)
追加の患者同定：さらに7人のCDG1C患者を同定しました。
創始者効果の示唆：4人の患者はA333V変異のホモ接合体であり、ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆されました。
新たな変異：他の3人の患者はALG6遺伝子に別の変異（604566.0002; 604566.0003）を有していました。

Westphalら(2000)
複合ヘテロ接合変異の同定：CDG1C患者において、ALG6遺伝子の2つの病原性変異（604566.0003と604566.0004）の複合ヘテロ接合を同定しました。

Sunら(2005)
複合ヘテロ接合体変異の同定：CDG1Cの女性において、ALG6遺伝子の複合ヘテロ接合体変異（604566.0005と604566.0006）を同定しました。

Millerら(2011)
Y131H変異体の再分類：MillerらはCDGの女性においてALG6遺伝子のホモ接合体変異（Y131H；604566.0007）を同定しましたが、この変異体は後に意義不明の変異体として再分類され
ました。

これらの研究は、CDG1CにおけるALG6遺伝子の異なる変異の同定と、それらが症状の表現にどのように関与しているかを明らかにしています。ALG6遺伝子は糖タンパク質の生合成に関与しており、その変異はCDG1Cの様々な臨床的表現型に影響を与えることが示されています。

ホモ接合体変異：複数の患者で同一のホモ接合体変異（A333V）が確認され、これがCDG1Cの特定の表現型に関連している可能性が示唆されました。
複合ヘテロ接合体変異：異なる変異の組み合わせが複合ヘテロ接合体として同定され、CDG1Cの遺伝的多様性を示しています。
創始者効果：一部の変異において創始者効果が示唆され、特定の集団においてこれらの変異がより一般的であることが示されました。
意義不明の変異体：Y131H変異体は当初病原性と考えられていましたが、後にその意義が不明確とされました。

これらの発見は、CDG1Cの遺伝的基盤を理解する上での重要な一歩であり、将来的な治療法の開発や遺伝カウンセリングの提供に役立つ情報を提供しています。分子遺伝学的研究は、この複雑な疾患の診断と管理において不可欠な役割を果たしています。

ALG6-CDG
Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type Ic
Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type V
CDG syndrome type Ic
CDG1C
CDGIc
Congenital disorder of glycosylation type Ic
Glucosyltransferase 1 deficiency

www.omim.org/entry/603147