疾患に関係する遺伝子/染色体領域
疾患概要
重症複合型免疫不全症（SCID）は、細胞性および体液性免疫機能に重大な欠陥を持つ遺伝的疾患群を指します。SCIDの患者は、乳児期にカンジダ・アルビカンス、カリニ肺炎、サイトメガロウイルスなどの日和見感染菌による再発性で持続的な感染症を発症します。検査では、重度のリンパ球減少症と免疫グロブリンの減少や欠如が確認されます。SCIDの共通の特徴は、T細胞の発生に欠陥があるために、T細胞媒介の細胞性免疫が欠如していることです。治療が行われない場合、患者は通常、生後1年以内に死亡します。
遺伝的不均一性
最も一般的なSCIDは、X染色体に位置するIL2RG遺伝子（308380）の変異によって引き起こされる、X連鎖T-, B+、NK- SCID（SCIDX1; 300400）です。
一方、常染色体劣性SCIDには以下のタイプがあります。
T-, B-, NK+ SCIDは、11p13のRAG1およびRAG2遺伝子の変異によって引き起こされます。
T-, B+、NK- SCIDは、19p13のJAK3遺伝子（600173）の変異が原因です（600802）。
T-, B+、NK+ SCIDは、5p13のIL7R遺伝子（146661）の変異によるものです（IMD105; 619924）。
T-, B+、NK+ SCIDは、1q31-q32のCD45遺伝子（PTPRC; 151460）の変異によって引き起こされます（IMD19; 615617）。
T-, B-, NK- SCIDは、20q13のADA遺伝子（608958）の変異が原因です（102700）。
電離放射線感受性を伴うSCIDは、10p13上のArtemis遺伝子（DCLRE1C; 605988）の変異によるものです（RS-SCID; 602450）。
その他、知的障害、痙縮、頭蓋顔面異常を伴うT-, B+, NK+ SCID（IMD49; 617237）は、14q32のBCL11B遺伝子（606558）の変異によって引き起こされます。また、小頭症や成長遅延、電離放射線感受性を示すT-, B-, NK+ SCID（IMD124; 611291）は、関連する遺伝子の変異によるものです。
SCID患者の約20～30%はT-, B-, NK+の表現型を持ち、そのうち約半数がRAG1またはRAG2遺伝子に変異を持っています（Schwarz et al., 1996; Fischer et al., 1997）。
臨床的特徴
常染色体劣性SCIDの初期の記述
GlanzmannとRiniker（1950年）は、重度の感染症、カンジダ症、無γグロブリン血症、リンパ球減少症を持つ2組の兄弟について報告しました。この疾患は当時「スイス型無γグロブリン血症」と呼ばれ、Tリンパ球に影響のないブルトン型無γグロブリン血症（300755）と区別されていました（Hitzigら、1960年代）。しかし、Nezelof（1992年）は、「スイス型無γグロブリン血症」は無γグロブリン血症とT細胞減少症を伴う重症複合免疫不全症（SCID）を指す歴史的な用語であり、単一の疾患ではないと指摘しました。
ToblerとCottier（1958年）は、常染色体劣性遺伝を示す無γグロブリン血症およびリンパ球減少症の家族について報告し、胸腺異形成が観察されました。Good（1964年）は、この疾患を「スイス型無γグロブリン血症」と呼び、患者が真菌、ウイルス、化膿性病原体に異常に感染しやすく、抗体産生不全や遅延型過敏症の欠如、小さな胸腺が特徴であることを報告しました。
さらに、Haworthら（1967年）は、マニトバ州南部のメノナイト集団において胸腺異形成が頻繁に見られることを報告しました。Lipseyら（1967年）も、分類不能な先天性低ガンマグロブリン血症を患う複数の兄弟がいる3家族について報告し、そのうちの3人が幼少期に肺炎で死亡したことを記録しています。
T-, B-, NK+ SCID
T-, B-, NK+ SCID（重症複合免疫不全症）は、T細胞とB細胞が欠損している一方で、ナチュラルキラー（NK）細胞が正常に存在する免疫不全症です。このタイプのSCIDでは、感染に対する体の防御機能が大きく損なわれ、日和見感染に非常に弱い状態となります。
Stephanら（1993年）は、117人のSCID患者の中で、T-, B- SCID患者36人を報告しました。これらの患者の最初の入院時の平均年齢は93日で、診断時には平均141日でした。すべての患者が3か月齢までに発育不全を示しており、最も一般的な症状は、持続的な下痢、カンジダ症、肺感染症、発熱、および日和見感染でした。最も頻繁に検出された微生物は、カンジダ・アルビカンス、シュードモナス、グラム陰性菌、ニューモシスチス、連鎖球菌、ブドウ球菌でした。16人の患者では、リンパ球が1,000個/マイクロリットル未満の重度のリンパ球減少症が確認されました。造血幹細胞移植を受けなかった患者は、乳児期に死亡しました。
また、Corneoら（2001年）は、T-, B- SCIDの3人の無関係な患者を報告し、そのうち1人はオーメン症候群の同胞であり、もう1人は近親婚の家族に属していました。この研究は、SCIDの遺伝的背景が多様であり、遺伝的な要因が重要な役割を果たしていることを示しています。
遺伝
常染色体劣性遺伝は、両親からそれぞれ1つずつ受け継ぐ変異遺伝子が原因で発症する遺伝形式です。発症するためには、患者は同じ変異を持つ2つの遺伝子（ホモ接合型）を持っている必要があります。片方の遺伝子が正常で、もう片方が変異している場合は、通常、発症せず保因者となります。保因者は無症状であっても、変異遺伝子を次世代に伝える可能性があります。
頻度
治療・臨床管理
一方、Stiehmら（1996年）は、常染色体劣性SCIDの1ヶ月の女児に対する骨髄移植の成功例を報告しました。ドナーは6歳の姉で、HLA不適合の状態でしたが、姉も以前に同じ疾患の治療のために、HLAハプロタイプが不適合の父親から骨髄移植を受けていました。移植に際して、T細胞は枯渇させず、前処置も行わなかったにもかかわらず、移植は成功し、良好な経過をたどりました。この結果から、姉の骨髄中に含まれていた父親由来のT細胞が免疫学的寛容を獲得していたことが示され、移植片対宿主病（GVHD）を引き起こすことなく、幼児の免疫系が再構築されたことが確認されました。
病因
Pykeら（1975年）は、SCID患者の末梢血リンパ球と骨髄細胞を正常なヒト胸腺上皮でインキュベートすると、リンパ球がヒツジ赤血球とロゼットを形成し、抗原特異的な抗体が合成されることを発見しました。これにより、SCIDにおける欠陥はリンパ球そのものの欠陥ではなく、胸腺の欠如によるリンパ系前駆細胞の分化不全が原因であることが示唆されました。
Schwarzら（1991年）は、T-, B- SCID患者の前B細胞でD-J重鎖要素の異常な組み換えパターンを確認し、ヒトのSCIDがマウスのscidに類似していることを示唆しました。T-, B-, NK+ SCID患者では、RAG1およびRAG2遺伝子の変異が原因で、V(D)J組み換えが正常に行われず、T細胞やB細胞の発生が停止し、SCIDを引き起こします（Corneo et al., 2001）。
さらに、Cavadiniら（2005年）は、オーメン症候群およびT-, B-, NK+ SCID患者の胸腺で自己免疫調節因子（AIRE）の発現が正常と比較して大幅に減少していることを発見しました。この欠如により、T細胞の正常な発達が妨げられ、少数の残存T細胞クローンがネガティブセレクションを回避し、末梢で増殖して自己免疫反応を引き起こす可能性があることが示唆されました。
分子遺伝学
Corneoら（2001年）も、T-, B- SCID患者でRAG2遺伝子に2つの複合ヘテロ接合変異（179616.0002; 179616.0008）を特定し、オーメン症候群の同胞でも同じ遺伝子型が見られました。また、別のT-, B- SCID患者では**RAG1**遺伝子（179615.0010; 179615.0015）に変異が見つかり、これらの変異はオーメン症候群患者でも確認されています。著者らは、オーメン症候群の表現型には他の因子も関与している可能性を示唆しました。
Taboriら（2004年）は、T-, B- SCID患者6人中4人にRAG2遺伝子の変異を特定しました（例：179616.0007）。
さらに、Xiaoら（2009年）は、カナダのアサバスカ語を話すディネ族インディアンの2つの関連家族のT-, B-, NK+ SCID患者3人において、RAG1遺伝子にミスセンス変異のホモ接合を特定しました（179615.0023）。この変異は、電離放射線に対する感受性がないSCIDタイプであり、同じくSCIDを引き起こす**アルテミス（DCLRE1C; 605988）およびIL2RG（308380）遺伝子に続く、3番目の原因遺伝子として特定されました。
動物モデル
疾患の別名
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
