疾患概要
7q22 {Autism susceptibility 1} 自閉症スペクトラム障害感受性1 209850 IC(isolated case), Mu(multifocal) 2
中括弧「{ }」は、多因子疾患（例：糖尿病、喘息）や感染症（例：マラリア）に対する感受性に寄与する変異を示します。これは、単一の遺伝子変異ではなく、複数の遺伝子や環境要因が組み合わさって疾患のリスクを高める場合に用いられる記号です。
自閉症および自閉症スペクトラム障害（ASD）は、幼少期に発症する広汎性発達障害（PDD）の一形態です。この障害群は、3歳までに通常明らかになり、限られた言語的コミュニケーション、相互的な社会的相互作用の欠如、および制限された、定型的で儀式化された興味や行動パターンの3つの主要な特徴によって特徴づけられます（Baileyら、1996; Rischら、1999）。ASDはアスペルガー症候群（ASPG1; 608638参照）や特定不能の広汎性発達障害（PDD-NOS）を含む、より広範な表現型を有しています。
「広範な自閉症表現型」とは、自閉症のいくつかの症状を持つが、自閉症または他の障害の完全な診断基準を満たさない個人を指します。精神発達障害は、ASD患者の約3分の2に見られ、一方でアスペルガー症候群の患者では精神発達障害は顕著ではありません（Jones et al.）。自閉症の遺伝学的研究では、これらのような厳密でない診断基準に該当する家族メンバーを含めることが一般的です（Schellenberg et al., 2006）。
Levyら（2009）による自閉症およびASDの概説では、疫学、障害の特徴、診断方法、病因の神経生物学的仮説、遺伝学的要因、治療法などが網羅されています。これらの情報は、自閉症およびASDの複雑な性質を理解し、効果的な介入戦略やサポートを提供するための基盤となります。自閉症とASDは、個々の症状の範囲が広く、個別に対応する必要がある多面的な障害であり、それぞれの患者に合わせた包括的な治療計画が重要です。
遺伝的不均一性
AUTS1: 染色体7q22にマッピング
AUTS3: 染色体13q14にマッピング
AUTS4: 染色体15q11にマッピング
AUTS6: 染色体17q11にマッピング
AUTS7: 染色体17q21にマッピング
AUTS8: 染色体3q25-q27にマッピング
AUTS9: 染色体7q31にマッピング
AUTS10: 染色体7q36にマッピング
AUTS11: 染色体1q41にマッピング
AUTS12: 染色体21p13-q11にマッピング
AUTS13: 染色体12q14にマッピング
AUTS14A: 染色体16p11.2領域の欠失
AUTS14B: 染色体16p11.2
AUTS15: 染色体7q35-q36にあるCNTNAP2遺伝子（604569）の変異関連
AUTS16: 染色体3q24にあるSLC9A9遺伝子（608396）の変異関連
AUTS17: 染色体11q13にあるSHANK2遺伝子（603290）の変異関連
AUTS18: 染色体14q11にあるCHD8遺伝子（610528）の変異関連
AUTS19: 染色体4q23にあるEIF4E遺伝子（133440）の変異関連
AUTS20: 染色体3q26にあるNLGN1遺伝子（600568）の変異関連
X連鎖型のASD関連遺伝子:
AUTSX1: NLGN3遺伝子（300336）の変異関連
AUTSX2: NLGN4遺伝子（300427）の変異関連
AUTSX3: MECP2遺伝子（300005）の変異関連
AUTSX4: 染色体Xp22.11のPTCHD1遺伝子の変異関連
AUTSX5: RPL10遺伝子（312173）の変異関連
AUTSX6: TMLHE遺伝子（300777）の変異関連
このように、ASDに関連する遺伝子座と遺伝子変異は多岐にわたり、それぞれがASDのリスクに寄与する可能性があります。これらの遺伝子は、脳の発達、シナプス機能、細胞間通信などに関与しており、ASDの分子メカニズムの理解を深める上で重要な役割を果たしています。
臨床的特徴
●DSM-IVによる自閉症の診断基準
DSM-IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）によると、自閉症の診断は以下の三つの主要な領域における質的障害に基づいています：
社会的相互作用の障害：これには、目を合わせること、表情や身振りを通じた非言語的コミュニケーションの障害、適切な社会的関係の形成の困難、共感の欠如などが含まれます。
コミュニケーションの障害：話し言葉の発達の遅れや欠如、会話の開始や維持の困難、反復的かつ特異的な言語使用などがこれに該当します。
限定された反復的な行動パターンや興味：これには、特定の物事への過度のこだわり、日常のルーティンへの柔軟性のない固執、反復的な動作や儀式的な行動などが含まれます。
歴史的背景と遺伝的要因
Leo Kannerは1943年に自閉症を「生得的な情緒的接触の無能力」として初めて記述し、自閉症が先天的なものである可能性を示唆しました。それ以来、自閉症の理解は進歩していますが、その根本的な原因は多様で複雑であることが明らかになっています。
自閉症の発症には遺伝が大きな役割を果たしていることが、様々な研究で示されています。Smalley（1997）によると、自閉症患者の約75%に精神発達障害が、15-30%にてんかん、20-50%に脳波異常が見られます。また、一部の自閉症患者には脆弱X症候群や結節性硬化症などの遺伝性疾患や染色体異常が関連していることが報告されています。
●性差と発達パターン
自閉症には顕著な性差があり、男性：女性の比率は約4-10：1とされています。この比率は、知能レベルが高い罹患者ほど高くなる傾向があります。
Lainhartら（2002）は、自閉症児の約20%が生後12～24ヶ月間は比較的正常な発達を示し、その後退行期に入ると報告しています。これは、自閉症の発症が非常に早期に始まることを示しています。
●異形性の特徴とアイトラッキング
自閉症患者における異形性の特徴を評価するための研究もあり、Milesら（2008）は異形性を定量化するためのコンセンサス尺度を発表しました。これにより、自閉症患者の同定やサブフェノタイプ化が可能になります。
また、Constantinoら（2017）は、社会的情報を処理する際の個人差が遺伝的要因によって大きく影響されることを示しました。彼らのアイトラッキング研究は、自閉症の子どもが顔の目や口の領域に優先的に注意を払う傾向が低いことを発見しました。
●総合的な視点
これらの研究は、自閉症が複数の因子によって影響を受ける多面的な障害であることを示しています。社会的相互作用、コミュニケーション、行動の柔軟性に関連する症状は、遺伝的要因、発達の過程、および個々の生物学的背景に深く根ざしています。自閉症の研究は、これらの要因を理解し、効果的な介入やサポートを提供するための基盤を築くことを目指しています。
マッピング
染色体7q22上のAUTS1遺伝子座に関する研究
染色体7q22上のAUTS1遺伝子座に関する研究は、自閉症および自閉症スペクトラム障害(ASD)の遺伝的基盤を解明するための重要な進展を示しています。以下に、重要な発見を要約します：
International Molecular Genetic Study of Autism Consortium (2001): この研究では、自閉症の兄弟姉妹ペアを用いた解析を通じて、染色体7q22上のマーカーD7S477で顕著な多点ロッドスコアを報告しました。最初の125組のサンプルでは最大2.15のスコアが、拡大した153組のサンプルでは最大3.37のスコアが観察されました。連鎖不平衡マッピングにより、連鎖のピークの下と27cM遠位に2つの関連領域が同定されました。
Yuら(2002): 自閉症を持つ兄弟姉妹が2人以上いる105家族からなる研究で、特定の染色体領域における欠失を同定しました。特に、7q21-q22のマーカーD7S630、7pのD7S517、8pのD8S264における異なる欠失が観察されました。この研究は、自閉症感受性対立遺伝子が減数分裂時のエラーを誘発し、それが欠失を引き起こす可能性があることを示唆しています。
Trikalinosら（2006）: 9つのゲノムスキャンを対象としたメタ解析を実施し、7q22-q32に有意な連鎖があることを発見しました。これは先行研究の結果を確認するもので、7q32-qterの隣接領域については、有意性の閾値が厳密ではないものの、関連が示唆されました。
これらの研究は、自閉症とそのスペクトラム障害の遺伝的要因を理解する上で重要な貢献をしています。特に、染色体7q22上のAUTS1遺伝子座は、自閉症の遺伝的要因を解明する上で重要な地点の一つであることが示されています。これらの発見は、自閉症の原因を理解し、将来的にはより効果的な治療法や介入方法の開発に繋がる可能性があります。
遺伝的不均一性
自閉症スペクトラム障害（ASD）に対する遺伝学的アプローチは、複数の研究によって進められており、これらはASDの遺伝的不均一性を解明するための重要な手がかりを提供しています。ここでは、過去の主要な研究成果を詳細に見ていきます。
●自閉症と多遺伝子座遺伝
Picklesら（1995）: 自閉症が3つの遺伝子座を含む多遺伝子座遺伝である可能性を提唱。この説は、家族研究と双生児研究からのデータに基づいています。
Rischら（1999）: ゲノムワイドスクリーニングを通じて、自閉症関連の遺伝子座を15以上と推測。この研究は、自閉症兄弟ペアを用いた詳細な解析に基づいています。
●特定遺伝子座の同定
Philippeら（1999）: ゲノムワイドスクリーニングを用いて、自閉症に関連する11の領域を同定。これらの領域のうち4つは、以前の研究で同定された領域と重複していました。
Liuら（2001）: 110の自閉症多発家族を対象に、5番、X番、19番染色体上に自閉症関連の連鎖を示唆する結果を報告。
●コピー数変異（CNV）の影響
Roohiら（2009）: 自閉症スペクトラム障害患者において、CNTN4遺伝子を破壊する第3染色体のCNVを同定。これは、CNVがASDの発症に重要な役割を果たす可能性を示唆しています。
●大規模ゲノムワイド関連研究
Autism Genome Project Consortium（2007）: 1,181家族を対象にした大規模な連鎖スキャンを実施し、新たな候補遺伝子座を同定。この研究は、ASDの遺伝的構造を理解する上で大きな進歩を示しました。
Wangら（2009）: 神経細胞接着分子をコードする遺伝子に関連するSNPを同定し、ASDの病因におけるこれらの遺伝子の重要性を強調しました。
●遺伝子と環境の相互作用
これらの研究は、ASDの遺伝的背景が非常に複雑であることを示しています。特定の遺伝子変異やCNVがASDのリスクを高める可能性がある一方で、これらの遺伝的要因がどのように相互作用し、環境要因とどのように組み合わさってASDの発症につながるのかについては、まだ完全には解明されていません。今後の研究では、これらの遺伝的要因の機能的な影響や、脳発達における役割、そしてASDの多様な表現型にどのように寄与しているのかについての理解を深めることが求められています。また、遺伝子と環境の相互作用に関する研究も、ASDの総合的な理解に不可欠です。
除外研究
除外研究に関して、以下のような結果が報告されています。
Blomquistら（1985）のスウェーデンでの多施設共同研究では、男児83例中13例（16%）に脆弱X反復（309550）が見られましたが、女児19例中1例にしか見られませんでした。この結果は、自閉症における脆弱X症候群の関与を示唆するものの、女児における発生率の低さが注目されました。
Spenceら（1985）はUCLA Registry for Genetic Studies of Autismを用いて少なくとも2人の患児を持つ46家族を調査し、HLA（142800）との連鎖は認められず、他の19の常染色体マーカーとの密接な連鎖も除外されました。16q22染色体上のハプトグロビン（140100）の組換え率は男性で10％、女性で50％であり、ロッドのスコアは1.04と最も高かったが、フラジャイルXとの関連は認められませんでした。
Hallmayerら（1996）は、38の自閉症多発家族のデータを用いてX染色体上のマーカーによる多点連鎖解析を行い、X染色体上の自閉症を引き起こす中程度から強い遺伝子効果を除外しました。これは、X染色体が自閉症の主要な原因ではない可能性を示唆しています。
Klauckら（1997）は、Autism Diagnostic Instrument-Revised（ADI-R）、Autism Diagnostic Observation Scale（ADOS）および心理テストを用いて、105の単純型および18の多重型家族から141人の自閉症患者を同定しました。脆弱X遺伝子座のCCGリピートの増幅、完全なFMR1 cDNAプローブとのハイブリダイゼーション、およびFMR1遺伝子近傍の追加プローブとのハイブリダイゼーションを用いた結果、122家族の139人の患者（99%）に有意な変化を認めませんでした。この結果は、Xq27.3における脆弱Xと自閉症との関連が存在しないことを示し、この位置を自閉症の候補遺伝子として除外しました。
これらの研究は自閉症の遺伝的背景を理解するための重要なステップですが、自閉症の原因となる遺伝的要因は非常に複雑であり、複数の遺伝子が関与している可能性があります。
遺伝
FolsteinとRutterの1977年の研究は、自閉症がきょうだい間で観察されることがあるものの、親からの直接的な遺伝は確認されなかったことを示しました。彼らの双生児研究は、一卵性双生児での自閉症の一致率が二卵性双生児よりも顕著に高いことを明らかにし、遺伝的要因の重要性を示唆しました。
1985年のRitvoらの研究は、自閉症が一卵性双生児の間で非常に高い一致率を示すことを確認し、常染色体劣性遺伝の可能性を示唆しました。しかし、Jordeらの1990年の研究は、家族内の自閉症の集積は確認されたものの、遠い親族間ではそれが観察されなかったため、劣性遺伝の仮説に疑問を投げかけました。
BoltonらとBaileyらの1990年代の研究は、自閉症の家族内リスクの増加と、一卵性双生児における自閉症の高い一致率をさらに強調し、遺伝的要因の重要性を支持しました。Baileyらの研究は、一卵性双生児における認知的あるいは社会的異常の高い一致率を示し、遺伝的制御の存在を示唆しました。
2000年代に入ると、de novo突然変異の役割に焦点を当てた研究が増加しました。Awadallaらの2010年の研究は、自閉症と統合失調症の両方でde novo変異が有意に過剰であることを示し、新たな遺伝的メカニズムの可能性を提起しました。
Sandinらの2014年の研究は、自閉症の家族性リスクに関する大規模なコホート研究を行い、遺伝的要因と非共有環境要因の両方が自閉症のリスクに寄与していることを示しました。彼らの結果は、ASDの遺伝率を約50%と推定し、この疾患の病因における遺伝的影響の重要性を再確認しました。
Iossifovらの2014年の研究は、全ゲノム配列決定を用いて、単純性家族内の自閉スペクトラム症の子どもにおけるde novo変異の影響を詳細に分析しました。この研究は、de novoミスセンス変異と遺伝子破壊変異が自閉症診断の重要な部分に寄与していることを示しました。
これらの研究は合わせて、自閉症の遺伝的基盤は非常に複雑であり、単一の遺伝的パターンではなく、多くの遺伝的要因とそれらの相互作用が関与していることを示しています。de novo変異の発見は、遺伝的要因がどのようにして自閉症のリスクを高めるかについての理解を深める重要な一歩となっています。これらの知見は、自閉症の病因を解明し、将来的な治療法や介入戦略の開発に貢献する可能性があります。
病因
●セロトニンレベルの変化
SchainとFreedman (1961): 自閉症患者において血小板セロトニンレベルの上昇を報告。
Abramsonら (1989): 自閉症発端者とその一親等近親者における血中セロトニン濃度の上昇を報告。
Pivenら (1991): 自閉症や広汎性発達障害（PDD）のきょうだいがいる自閉症者のセロトニン値が、これらの障害のきょうだいのいない自閉症者よりも有意に高いことを発見。
●小脳の発達異常
Courchesne et al. (1988): 小脳の第VI小葉と第VII小葉の発達性低形成を報告し、自閉症の生物学的基盤を示唆。
Schaeferら (1996): 小脳の椎体萎縮と小児自閉症との関係に異論を唱え、小脳のVIとVIIの平均的な相対的な大きさに差がないことを発見。
Benayedら (2005): 自閉症スペクトラム障害における小脳の異常についてレビューし、プルキンエ細胞の数の減少と後小脳低形成を指摘。
●環境要因と遺伝的要因
疫学的証拠: ワクチン接種と自閉症発症率との間に関連はないことを示す。
Lainhartら (2002): 退行型自閉症がワクチンの副反応のような環境的事象のみによって引き起こされるとは考えにくいと結論づけ、自閉症に対する遺伝的脆弱性を持つ個体では、環境的事象が相加的あるいはセカンドヒット的に作用する可能性を示唆。
●ミトコンドリア機能障害
Giuliviら（2010）は、自閉症患者のリンパ球を用いた研究で、ミトコンドリア機能障害、mtDNA過剰複製、およびmtDNA欠失が自閉症の病態に関与している可能性を示しました。これは、自閉症がミトコンドリアの機能障害と関連していることを示唆する重要な発見です。
●特定遺伝子の変異と染色体転座
Castermansら（2010）の研究は、特定の遺伝子（SCAMP5）の染色体転座が自閉症の候補遺伝子として重要であることを示しました。この遺伝子は脳内で膜輸送に関与するタンパク質をコードしており、自閉症の神経細胞小胞輸送の制御異常に関与している可能性があります。
●トランスクリプトームの違い
Voineaguら（2011）の研究は、自閉症と健常者の脳のトランスクリプトーム構成に一貫した違いがあることを明らかにしました。特に、前頭皮質と側頭皮質を区別する遺伝子発現パターンが自閉症の脳では減弱しており、皮質のパターン形成に異常があることが示唆されました。
トランスクリプトーム（transcriptome）は、特定の細胞、組織、または生物体が特定の時点で発現している全RNA分子の集まりを指します。これには、メッセンジャーRNA（mRNA）、リボソームRNA（rRNA）、トランスファーRNA（tRNA）、その他の非コーディングRNAなど、さまざまな種類のRNAが含まれます。トランスクリプトームの分析により、細胞や組織の生理的状態や発達段階、疾患の状態などを反映する遺伝子発現のパターンを理解することができます。
トランスクリプトーム分析は、特定の条件下でどの遺伝子がオン（活性化）またはオフ（非活性化）になっているかを調べるために用いられ、細胞の機能や疾患のメカニズムを解明するための重要なツールとなっています。例えば、がん細胞と正常細胞のトランスクリプトームを比較することで、がんの発生や進行に関与する遺伝子を同定することができます。
トランスクリプトームの分析には、主にRNAシーケンシング（RNA-seq）というハイスループット技術が使用されます。RNA-seqは、数百万から数十億にも及ぶ短いRNA断片のシーケンスを同時に読み取り、そのデータから特定の遺伝子の発現レベルを定量化します。この技術により、遺伝子発現の微妙な変化を高感度に検出することが可能になり、遺伝子発現の包括的なプロファイルを生成することができます。
トランスクリプトーム研究は、基礎生物学、遺伝学、分子生物学、医学研究など、幅広い分野で応用されています。
これらの研究結果は、ASDの原因が単一の要因によるものではなく、遺伝的、エピジェネティック、環境的要因の相互作用によって引き起こされる複雑な疾患であることを示しています。特に、エピジェネティックな調節異常、ミトコンドリア機能障害、特定遺伝子の変異、および脳内の遺伝子発現パターンの違いは、ASDの病態生理を理解する上で重要な要素です。これらの知見は、将来的にASDのより効果的な診断、治療、および管理につながる可能性があります。
細胞遺伝学
1, 7, 21番染色体の複雑な再配列
LopreiatoとWulfsberg（1992）による報告では、6歳半の自閉症を持つ男児において、1, 7, 21番染色体に関わる複雑な染色体再配列が観察されました。この染色体再配列は全ての細胞で見られ、以下の特定の変更を含みます：46, XY, -1, -7, -21, t(1;7;21)(1p22.1-qter::21q22.3-qter; 7pter-q11.23::7q36.1-qter; 21pter-q22.3::7q11.23-q36.1::1pter-p22.1)。この記述は、染色体1の短腕p22.1から末端までが染色体21のq22.3から末端までに転移し、染色体7の短腕の先端からq11.23までが染色体7のq36.1から末端までに、そして染色体21の短腕の先端からq22.3までが染色体7のq11.23からq36.1までに、最後に染色体1の短腕の先端からp22.1までが挿入されたことを示しています。このような複雑な染色体再配列は、特定の遺伝的変化が自閉症の病態にどのように関与しているかを理解する上で重要な手がかりとなります。
特定遺伝子の変異と染色体異常
GABA受容体遺伝子との関連: Vincentら（2006）による研究では、自閉症を持つ2人の兄弟が、4p染色体の偏位逆位inv(4)(p12-p15.3)を持っていました。この染色体異常は、非罹患の母親と非罹患の母方の祖父から受け継がれました。4p12の近位ブレイクポイントが自閉症に関連するGABRA4遺伝子を含むGABA受容体遺伝子クラスターに関与していることが示され、自閉症の発症にGABA受容体遺伝子が関与している可能性を示唆しています。
SHANK3遺伝子の欠失: Moessnerら（2007）は、染色体22q13上のSHANK3遺伝子の欠失を非血縁の自閉症スペクトラム障害患者400人のうち3人に同定しました。これらの欠失は277kbから4.36Mbの範囲に及び、1人の患者には染色体20q13.33に1.4Mbの重複も見られました。SHANK3遺伝子はシナプスの形成と機能に重要な役割を果たすため、その欠失や変異は自閉症の特定の表現型に直接関連している可能性があります。
これらの研究は、自閉症の遺伝的背景が非常に複雑であり、複数の遺伝子や染色体異常が関与していることを示しています。特定の染色体再配列や遺伝子変異の同定は、自閉症の原因を理解し、将来的にはより効果的な治療法の開発につながる可能性があります。
コピー数変異（CNV）
コピー数変異（CNV）は、自閉症スペクトラム障害（ASD）の遺伝的要因として重要な役割を果たしていることが、複数の研究によって示されています。高分解能マイクロアレイ解析やアレイCGH解析などの先進的な技術を用いたこれらの研究は、ASD患者とその家族におけるCNVの存在と特性を明らかにし、ASDの遺伝的病因解明に寄与しています。
コピー数変異（CNV: Copy Number Variation）は、ゲノム内のDNA断片が正常なコピー数（通常は二つのコピー）から増加したり減少したりする現象を指します。これらの変異は、ゲノムの一部が重複したり（コピー数が増加）、欠失したり（コピー数が減少）することにより発生します。CNVは数千塩基対（bp）から数百万塩基対（mb）に及ぶ大きさのDNA領域に影響を与えることがあり、人間を含む多くの生物のゲノム内で見られます。
CNVは個体間の遺伝的多様性の重要な源であり、人間のゲノムにおいても自然な変異の形として存在します。しかし、特定のCNVは遺伝病や複雑な疾患のリスクの増加と関連していることが知られています。たとえば、自閉症スペクトラム障害（ASD）、統合失調症、発達遅延などの神経発達障害や、特定のがんのリスクとの関連が報告されています。
CNVは、ゲノム内での不均等な組み換え、DNA複製中のエラー、またはモバイル遺伝要素の挿入といった機構によって生じると考えられています。これらの変異の同定と分析により、遺伝学的な疾患の原因や個体間の遺伝的多様性を理解する上で重要な洞察が得られます。最近のゲノム研究においては、高度なDNAシーケンシング技術とバイオインフォマティクスのツールを用いて、CNVの包括的なカタログ作成とその機能的影響の解析が進められています。
Marshallらの研究では、ASD家族の約44%に、対照群には見られない特異的なCNVが存在することが明らかにされました。これらのCNVは、主に患者から遺伝したものであり、一部はde novo（新たに発生した）変異でした。特に、染色体16p11.2のCNVは、ASD患者に特異的に存在し、精神発達障害遺伝子座とも共通していました。
Cuscoらの研究もまた、ASD患者に特異的なCNVを同定し、これらがホスファチジルイノシトールシグナル伝達やグルタミン酸作動性シナプスなど、自閉症に関連する経路に影響を与えることを示唆しました。
Sebatらの研究は、de novo CNVがASDと有意に関連していることを示し、これらの変異が自閉症スペクトラム障害のリスク因子である可能性を強調しました。これらのCNVは、特定の遺伝子変異を含む非常に多様なものでした。
Pintoらの研究は、ASD患者が希少遺伝子CNVの高い負荷を持っていることを示し、特に既知のASD関連遺伝子座に富んでいることを明らかにしました。この研究は、細胞増殖やシグナル伝達に関与する遺伝子セットのCNVによる損傷の濃縮を発見しました。
Levyらの研究は、高機能ASD家族におけるde novo CNVの存在を確認し、16p11.2遺伝子座の変異が特に注目されました。また、ASD児ではde novo CNVの発生率が非罹患兄弟姉妹や多重家系のASD児よりも高いことが確認されました。
Sandersら(2011): Simons Simplex Collectionから1,124のASD単純家族を調査し、7q11.23のde novo重複とASDとの有意な関連を発見しました。また、16p13.2を含む5つの領域で稀に再発するde novo CNVを同定し、大きなde novo CNVがASDリスクを著しく高めることを示しました。
Vaagsら（2012）: NRXN3遺伝子に影響を及ぼす14qのヘテロ接合性欠失がASD発症に関連している可能性がある4家族を報告しました。欠失は家族内の分離パターンから、この遺伝子座における浸透性と発現性の問題を示唆しています。
Loiratら（2010）: 17q12のヘテロ接合性de novo欠失を持つ3人の男児で嚢胞性または過エコー源性腎臓と自閉症が報告され、自閉症がHNF1B欠失に関連する新たな症状である可能性が示されました。
Moreno-De-Lucaら（2010）: 17q12に1.4-MBの反復欠失を持つ患者を対象に行われた研究で、この欠失が自閉症スペクトラム障害と統合失調症の高リスクをもたらす再発性の病原性CNVであることが示されました。
Luoら(2012): Simons Simplex Collectionの分析で、発端者と非発症のきょうだい間で有意に誤った発現を示す遺伝子の頻度に差はありませんでしたが、発端者では神経関連経路で異常値遺伝子群が有意に濃縮されていました。
Krummら（2013）: 散発性ASDに罹患した家族から、遺伝子破壊的な希少CNVを検索し、発端者がより多くのCNVを受け継いでおり、これらのCNVはより多くの遺伝子に影響を及ぼしていることを発見しました。
Poultneyら（2013）: ASD患者では1～30kbのエクソン欠失が有意に増加し、これがASDリスクに関与している可能性があることを示唆しました。
Girirajanら(2013): 自閉症患者と対照群を比較したとき、より大きなホットスポット事象が自閉症の人に同定されやすいことが見いだされましたが、小さなCNVの負担は増加していませんでした。
Pintoら（2014）: ASD罹患家系を解析し、罹患群と対照群で遺伝子欠失と重複が過剰であり、ASDの約3％の罹患者が既知の遺伝子座と重なるエクソン性の病原性CNVを持つことを確認しました。
これらの研究は、ASDの遺伝的基盤を理解する上で重要な進展を示しており、特にde novo CNVの発見がASDリスク要因の特定に重要であることを強調しています。さらに、これらの発見は将来の治療戦略の開発に向けた洞察を提供する可能性があります。
分子遺伝学
Gauthierら（2011年）の研究は、染色体11q13上のNRXN2遺伝子におけるヘテロ接合性の1bp欠失（2733delT）を同定しました。この変異は早期終止を引き起こし、変異タンパク質が通常のパートナーと結合できないことをin vitroで示しました。さらに、シナプス後構成因子のクラスター形成の欠如を伴うシナプス形成活性の喪失が示され、この所見は機能喪失と一致していました。この変異は、重度の言語遅滞を持つ患者の父親から遺伝し、父親の母方の叔母は精神分裂病であったことが報告されました。
Sandersら（2012年）の研究では、928人の全ゲノム配列決定を用いて、脳発現遺伝子における高度に破壊的なナンセンス変異およびスプライス部位のde novo変異がASDと関連していることを証明しました。特に、SCN2A遺伝子において独立したナンセンスバリアントが同定されました。この研究は、特定のde novo変異がASDのリスク要因となり得ることを示しています。
O’Roakら（2012年）の研究では、散発性のASDを示す親子3人組に対する全ゲノム配列決定を行い、de novo点突然変異が主に父親由来であり、父親の年齢と正の相関があることを示しました。また、β-カテニン／クロマチンリモデリングタンパク質ネットワークに関連する自閉症候補遺伝子で多くのde novo変異が見られました。この研究は、ASDにおける遺伝子座の極めて高い不均一性を示しています。
Nealeら（2012年）は、自閉症におけるde novo変異の限定的だが重要な役割を示し、多遺伝子モデルを支持しました。この研究は、ASDのリスクが複数の遺伝子の自然発生的なコーディング変異によって5～20倍増加する可能性があることを示しています。
O’Roakら（2012年）は、改良型分子反転プローブ法を使用して、ASD発端者から特定の候補遺伝子におけるde novoイベントを発見しました。この手法により、CHD8、DYRK1A、GRIN2B、TBR1、PTEN、TBL1XR1などの遺伝子における再発性の破壊的変異がASDの1％に寄与している可能性があることが示されました。
Jiangら（2013年）は、全ゲノム配列決定法を用いてASD患者の家族を調査し、de novoや希少な遺伝性バリアントを検出しました。この研究は、全ゲノム配列決定による包括的な解析がASDの遺伝的要因の同定に有効であることを示しています。
Limら（2013年）は、症例と対照のエクソーム配列決定から、ASDリスクへの寄与が3％と推定される機能喪失バリアントを持つ遺伝子の完全ノックアウトの増加を同定しました。この結果は、希少な完全遺伝子ノックアウトがASDの重要な遺伝的リスク因子であることを示唆しています。
De Rubeisら（2014）は、エクソームシークエンシングを用いて、ASD症例におけるまれなコーディング変異を解析し、22の常染色体遺伝子が関与していることを示しました。これらの遺伝子は、シナプス形成、転写制御、クロマチンリモデリング経路に関連しており、ASD病因におけるこれらの経路の重要性を示しています。
これらの研究は、ASDの遺伝的基盤が極めて複雑であることを示しており、多くの遺伝子と経路が関与していることを強調しています。これらの発見は、将来の研究方向性を導き、ASDの診断、治療、および予防に向けた新しいアプローチの開発に貢献する可能性があります。
確認待ちの関連
これらの研究は、自閉症スペクトラム障害（ASD）および関連症状の遺伝的基盤を探る試みの一環です。各研究は、特定の遺伝子の変異がASDやその他の神経発達障害とどのように関連しているかを明らかにしています。
KCND2遺伝子の変異が乳児期発症重症難治性てんかんおよび自閉症との関連性の可能性を示唆しており、これらの条件の遺伝的リスク要因としての役割をさらに探求する必要があることを示しています。
PRICKLE2遺伝子の変異と自閉症スペクトラム障害との関連についても同様に、この遺伝子がASDの発症における潜在的な役割を持つ可能性があることを示しています。
BacchelliらとRamozらの研究は、特定の遺伝子座またはSNPが自閉症と関連している可能性があることを示し、これらの遺伝的マーカーがASDの発症においてどのような役割を果たすかについての理解を深めることができます。
Liuらの研究は、DLX1およびDLX2遺伝子がASDと関連している可能性があることを示し、これらの遺伝子近傍のSNPが自閉症のリスクと関連していることを明らかにしました。
Ionita-Lazaらの研究は、LRP2遺伝子のバリアントがASDと関連していることを発見し、特定の遺伝子変異がASDの発症にどのように影響するかについての理解を深めます。
TavassoliらによるSCN2A遺伝子の変異の同定は、この遺伝子が自閉症の特定の表現型に寄与する可能性があることを示しています。
これらの研究は、自閉症とそのスペクトラム障害の遺伝的要因に関する重要な洞察を提供し、将来の研究の方向性を示唆しています。特定の遺伝子変異がASDの発症にどのように関連しているかを理解することは、効果的な治療法の開発に向けた重要なステップです。
集団遺伝学
Smalleyによる報告では、自閉症の有病率が10,000人に約4〜5人とされ、男女比は4対1であるとされています。これは男性が女性よりも自閉症になりやすいことを示唆しています。
Gillberg and Wingのレビューでは、自閉症が過去に考えられていたよりも一般的であることが明らかにされました。特に、1970年以降に生まれた子どもたちの有病率が、それ以前に生まれた子どもたちよりもはるかに高いことが示されています。
Bertrandらによるニュージャージー州Brick Townshipでの調査では、1998年に3歳から10歳の子ども1,000人当たり6.7人が自閉症スペクトラム障害であることが報告されました。この有病率は、自閉スペクトラム症の診断基準を満たした子どもが1,000人あたり4.0例、PDD-NOSとアスペルガー症候群が1,000人あたり2.7例であったことを示しています。
Jonesらの総説では、自閉症スペクトラムと診断される頻度が過去数十年で大幅に増加していることが指摘されています。この増加は、認知度の向上、診断基準の変更、早期介入サービスへのアクセス改善などによるものと考えられています。
これらの研究結果は、ASDの有病率が時間とともに増加していることを示しており、診断基準の変化や公衆衛生における認識の向上がその理由の一部である可能性があります。また、これらの知見は、自閉症の診断、理解、および支援における今後の方向性を示唆しています。
動物モデル
田淵らによる研究は、ニューロリジン-3の特定の変異（R451C）をマウスに導入し、この変異が社会的相互作用の障害を引き起こし、抑制性シナプス伝達の増加を伴うことを明らかにしました。この変異は機能獲得変異として機能し、興奮性シナプスには影響を与えませんでした。この研究は、抑制性シナプス伝達の亢進が自閉症の潜在的な病因である可能性を示唆しています。
Choiらによる研究は、母体免疫活性化（MIA）がASD様表現型の発現にどのように影響するかを探求しました。研究は、Th17細胞やIl17aがMIAによる子孫の行動異常に必要であることを明らかにし、Il17aを阻害することでこれらの異常が改善されることを示しました。
Reedらによる研究は、MIAモデルマウスと遺伝的に異なるモデルマウス間でのリポ多糖（LPS）投与の効果を比較しました。MIAモデルでは、LPS投与が一時的に社会的行動障害を回復させることが確認され、この効果は特定の脳領域の神経細胞活動の変化に関連していました。しかし、遺伝的モデルでは同様の効果は観察されませんでした。
これらの動物モデルを用いた研究は、ASDや神経発達障害の複雑な病態生理を解明し、将来的な治療戦略の開発に向けた新たな方向性を提供しています。特に、神経免疫相互作用の役割に焦点を当てた研究は、炎症と神経発達障害との関連についての理解を深め、新しい治療標的の同定に繋がる可能性があります。
