常染色体優性小脳性運動失調難聴ナルコレプシー

DNMT1

CEREBELLAR ATAXIA, DEAFNESS, AND NARCOLEPSY, AUTOSOMAL DOMINANT; ADCADN

常染色体優性小脳失調、難聴、ナルコレプシー（ADCADN）は、成人期に発症する進行性の神経疾患です。主な特徴として、小脳性運動失調（運動の協調が困難になる症状）、ナルコレプシー/カタプレキシー（日中の過剰な眠気や感情による筋力低下）、感音性難聴（内耳の異常による聴力低下）、および認知症が挙げられます。

さらに、病気の進行に伴い、視神経萎縮（視神経の変性）、感覚神経障害（手足のしびれや痛み）、精神病、うつ病などの多様な症状が現れることもあります（Winkelmann et al., 2012の要約）。

常染色体優性小脳失調、難聴およびナルコレプシー（ADCADN）は、主に成人期半ばに発症する神経系の進行性疾患です。この病気は、運動失調（運動の協調が困難になる症状）と感音性難聴（内耳の異常による軽度から中程度の難聴）を特徴とします。これらの症状に加えて、ADCADNの患者の多くは、過剰な日中の眠気やナルコレプシーを経験します。ナルコレプシーには、強い感情（驚き、興奮、怒りなど）によって筋肉の緊張が突然失われる脱力発作がしばしば伴い、患者は前のめりに倒れたり、転倒したりして怪我をすることがあります。これらの兆候や症状は通常、30代で現れます。

ADCADNは進行性の疾患であり、時間が経つにつれて症状が徐々に悪化します。最終的には、患者は知的機能の低下や認知症も経験します。認知機能の問題は、特に行動計画や問題解決を行う実行機能に影響を与え、病気が進行するにつれて、さらに重篤な認知障害が現れます。また、ADCADN患者では、視神経萎縮（視神経の変性）、白内障（水晶体の混濁）、手足の感覚異常（しびれやピリピリ感、痛み）、リンパ浮腫（手足のむくみ）、失禁（腸や膀胱の制御不能）などの症状も見られます。精神的な影響として、うつ病や仮性球症状（制御できない泣き笑い）、さらには精神病（現実感の歪み）が現れることもあります。

ADCADNは、患者の寿命にも影響を与え、ほとんどの患者は40代から50代で命を落とします。

常染色体優性小脳失調、難聴、ナルコレプシー（ADCADN）は、DNMT1遺伝子の変異によって引き起こされる進行性の神経系疾患です。これまでに少なくとも4つのDNMT1遺伝子変異が確認されています。この疾患は、運動協調障害（運動失調）や感音性難聴（内耳の異常による難聴）、過剰な日中の眠気（ナルコレプシー）が主な特徴です。ナルコレプシーに伴って、強い感情が引き金となり筋肉の緊張が突然失われる脱力発作が生じ、転倒や怪我のリスクがあります。

ADCADNは進行性の疾患であり、時間が経つにつれて認知機能の低下が見られるようになります。認知障害は、問題解決や行動計画などを担当する実行機能の低下から始まり、次第に重篤化します。また、疾患の進行に伴い、手足のしびれやピリピリ感、痛みなどの感覚神経障害も現れます。患者の寿命は一般的に40代から50代までです。

この疾患に関連するDNMT1遺伝子変異は、DNAメチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）酵素に影響を与えます。この酵素は、DNAの特定の配列にメチル基を付加するメチル化プロセスを制御し、遺伝子発現を調節する役割を持っています。DNMT1の変異によりこのメチル化が異常になると、神経系の重要な遺伝子の発現が乱れ、ニューロンの維持が妨げられます。その結果、ADCADNの特徴的な症状である運動失調や難聴、ナルコレプシー、認知機能障害が引き起こされます。

この疾患は常染色体優性遺伝のパターンで受け継がれます。つまり、各細胞に変異した遺伝子のコピーが1つあれば、この障害を引き起こすのに十分です。ほとんどの場合、患者は障害を持つ親から突然変異を受け継ぎますが、場合によっては、新たな遺伝子変異が原因で発症することもあります。この場合、家族にこの障害の病歴がない人にも突然変異が生じ、疾患が発症することがあります。

常染色体優性小脳失調、難聴、ナルコレプシー（ADCADN）の有病率は現在不明ですが、これまでに少なくとも24人の患者が医学文献で報告されています。

常染色体優性小脳失調、難聴、ナルコレプシー（ADCADN）は、DNMT1遺伝子の突然変異によって引き起こされる疾患です。DNMT1はDNAメチルトランスフェラーゼ1という酵素を生成する遺伝子で、この酵素はDNAのメチル化プロセスに関与しています。メチル化は、DNA分子のシトシンと呼ばれる構成要素（ヌクレオチド）にメチル基（炭素1つと水素3つ）を付加することで、遺伝子の発現を調節する重要な仕組みです。

DNAメチルトランスフェラーゼ1は特に成人の神経系で活性化しており、神経細胞（ニューロン）の成熟、分化、移動、接続の形成、そしてニューロンの生存に関与している可能性があります。しかし、その具体的な役割はまだ完全には解明されていません。

ADCADNの原因となるDNMT1遺伝子変異は、DNAメチルトランスフェラーゼ1がDNAの特定の領域に正確にメチル基を付加する能力に影響を与えます。この変異によりメチル化が異常になり、複数の遺伝子の発現が乱れます。結果として、ニューロンの維持が妨げられ、ADCADNの特徴的な症状である運動失調、感音性難聴、ナルコレプシー、および認知機能の低下などが現れます。

Melbergら（1995年）は、小脳性運動失調と感音性難聴を患う5人の個人が含まれる、スウェーデンの4世代にわたる家系を報告しました。この5人の患者のうち、4人がナルコレプシーを併発しており、そのうち2人は糖尿病も患っていました。疾患が進行するにつれて、視神経萎縮やその他の神経学的異常、精神症状も発症しました。筋生検ではミトコンドリア機能不全が示され、ATP産生が減少していました。遺伝形式は常染色体優性でした。

Melbergら（1999年）は、このスウェーデン家系の4人を追跡調査しました。50歳を過ぎた時点で、1人の患者は原始反射、仮性球麻痺、尿失禁、反射亢進、視神経萎縮、白内障などを呈し、他の3名も同様の症状が進行しました。脳画像検査では、小脳や大脳の急速な萎縮、脳幹の萎縮、第3脳室の拡大が確認されました。死後検査では、大脳基底核や視床の鉄含有量の増加、小脳や脳幹での神経細胞の損失が確認されました。CAGリピート伸長の分子解析は陰性でした。

Winkelmannら（2012年）は、常染色体優性小脳失調症、難聴、およびナルコレプシーを持つ3つの家系を報告しました。これらの家族の1つは米国、2つはイタリアからのものでした。イタリアの1人の患者は家族歴のない散発性の疾患でした。この患者は42歳でナルコレプシー/カタプレキシーを発症し、その後、難聴、記憶障害、うつ病、下肢リンパ浮腫、そして46歳で小脳失調を発症しました。55歳で視神経萎縮が見られ、脳脊髄液中のヒポクレチン-1の低値とタウタンパク質の高値が確認されました。

Winkelmann氏ら（2012年）は、常染色体優性小脳失調症、難聴、およびナルコレプシーを患う4家族の患者において、DNMT1遺伝子のエクソン21に3種類のヘテロ接合性変異（126375.0003 – 126375.0005）を特定しました。この変異のうち1つはエクソームシークエンシングによって初めて同定されました。これらの家族の中には、Melbergら（1995年、1999年）によって報告されたスウェーデンの家系も含まれており、Winkelmann氏らの研究は、この家系における疾患の遺伝的基盤を明確にする重要な発見となりました。

これらのDNMT1遺伝子変異は、DNAのメチル化プロセスを制御するDNAメチルトランスフェラーゼ1酵素に影響を与え、ニューロンの維持や機能に障害を引き起こし、ADCADN（常染色体優性小脳失調、難聴、ナルコレプシー）の特徴的な症状をもたらします。

ADCA-DN syndrome
ADCADN
Autosomal dominant cerebellar ataxia-deafness-narcolepsy syndrome
Cerebellar ataxia, deafness, and narcolepsy, autosomal dominant

www.omim.org/entry/604121