1色覚症2

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(更新日：2024/03/03)

疾患概要

ACHROMATOPSIA 2; ACHM2
染色体2q11に位置する錐体光受容体cGMP-ゲート陽イオンチャネルのαサブユニットをコードするCNGA3遺伝子（600053）のホモ接合体変異または複合ヘテロ接合体変異が、完全色覚異常および一部の不完全色覚症の原因であるという証拠があります。このため、この項目では番号記号（#）が使用されています。

この発見は、色覚異常が単一の遺伝子の変異によっても引き起こされ得ることを示しており、特にCNGA3遺伝子は、人間の色覚において重要な役割を果たしていることが理解されています。完全色覚異常では、個人は色を全く識別できず、不完全色覚症の場合は、特定の色の区別が困難または不可能になります。

完全色覚異常は、桿体単色症とも呼ばれる稀な先天性の疾患で、常染色体劣性遺伝によって引き起こされます。この状態は、日光や明るい光を避けたがる羞明、視力の低下、目の不随意運動である眼振、そして色を全く識別できないという特徴があります。網膜電図による検査結果では、色覚異常を持つ人々では桿体視細胞（暗い環境での視覚を支える細胞）は正常に機能しているものの、錐体視細胞（明るい環境での視覚や色覚を司る細胞）の反応は見られないことが明らかにされています（Kohlら、1998年による要約）。

遺伝的不均一性

全色覚異常（ACHM）は、人が色を認識する能力に影響を与える遺伝性の状態で、遺伝的不均一性が特徴です。この状態は、複数の遺伝子変異によって引き起こされることが知られています。以前は無色覚症-1（ACHM1）と呼ばれていたACHMは、後に無色覚症-3（ACHM3；262300）と同一であることが明らかにされました。この発見は、ACHMの分類と理解において重要な進歩を示しています。

ACHMの他の形態には、以下のような遺伝子変異が関与しています：
ACMH3（262300）は、 CNGB3遺伝子（262300）の突然変異が原因です。
ACHM4（613856）は、GNAT2遺伝子（139340）の突然変異が原因です。GNAT2遺伝子は、光受容体の色覚に関与するたんぱく質の一つをコードしています。
ACHM5（613093）は、PDE6C遺伝子（600827）の突然変異によって生じます。PDE6C遺伝子は、主に錐体光受容体で働く光感受性シグナル伝達の調節に関与しています。
ACHM6（参照610024）は、PDE6H遺伝子（601190）の突然変異が原因です。この遺伝子もまた、錐体光受容体の機能に重要な役割を果たします。
ACHM7（616517）は、ATF6遺伝子（605537）の突然変異により引き起こされます。ATF6遺伝子は、細胞のストレス応答に関与するたんぱく質をコードしており、ACHMの発症メカニズムに新たな光を当てます。
これらの遺伝子変異によるACHMの発症は、色覚異常の分子的基盤に対する理解を深めるとともに、個々の患者に対する遺伝子診断の精度を高めることに寄与しています。遺伝的不均一性は、患者ごとに最適な治療や管理戦略を開発するための重要な考慮事項となります。

臨床的特徴

1色覚症（全色盲）の患者は、視力の低下、光に対する過敏性（羞明）、先天性眼振、および色覚異常という特徴的な臨床的症状を示します。羞明は、通常の明るさの光に対しても顕著に現れます。これらの患者は、普通の明るさでの視力が著しく制限されている一方で、薄暗い場所では比較的良好な視力を保つことができます。眼底の検査結果は通常正常です。

1色覚症の報告されている最大の血統は、デンマーク北部のリムフィヨルドに位置するフーア島に住む家族に見られます。この状態は家族内で遺伝することがあり、特に近親婚が関与するケースが報告されています。初従兄弟間の結婚から生まれた子供たちがこの症状を持つことがあります。

典型的な桿体単色症では、ロドプシンのレベルは正常であり、桿体機能も保たれていますが、錐体色素を介した感度が完全に欠如しています。非典型的な場合では、網膜には正常な量の錐体色素が存在するものの、光吸収点の遠位に位置する障害により、典型的な全色盲とは異なる症状が見られます。

色覚異常が暗所での視力に選択的優位性をもたらすかどうかに関する研究では、赤緑色覚異常や単色性色覚異常が暗視野条件下で有利になるという証拠は見つかっていません。

光干渉断層計を用いた研究では、1色覚症患者の黄斑部の総体積と中心網膜の厚さが、対照群と比較して統計的に有意に減少していることが示されました。これは、錐体光受容体の質的または量的な障害が原因である可能性があります。

中国での研究では、1色覚症患者は出生時から視力の低下、先天性眼振、羞明、色覚障害を示し、網膜電図で桿体反応は正常であるものの、錐体反応がないか残存していることが報告されました。視細胞の黄斑部内外節接合部の崩壊または消失も観察されています。

また、イスラエル人とパレスチナ人のACHM2患者では、重度の視力低下、光転位、眼振、錐体ERG反応の検出不可能、および色識別障害が一般的であることが確認されました。視力は限定的であり、屈折異常は高度近視から高度遠視までの範囲にわたり、遠視が最も多く見られました。

マッピング

Arbourらによる1997年の研究では、イランの近交系ユダヤ人血統を使用して全色盲に対するゲノムワイドな連鎖検索を行いました。この研究では、DNAプール戦略を利用して、疾患が共通の創始者からすべての罹患者に遺伝する可能性があることを前提にしました。等モル量のDNAをすべての罹患個体からプールし、短タンデム反復多型マーカー（STRP）のPCR鋳型として使用しました。非罹患者からのプールDNAを対照として用い、疾患遺伝子と2番染色体上のマーカー間の有意な連鎖が認められました。最高のlodスコアは5.4（θ=0.0）で、血縁関係のない小家族についての解析ではlodスコアが8.2に達しました。この疾患遺伝子はセントロメアにまたがる30cmの区間に存在し、ファインマッピングにより14cMのホモ接合性領域が特定されました。

一方、Wissingerらによる1998年の研究では、桿体単色症の地図上の位置をさらに絞り込み、2q11上のマーカーD2S2175とD2S373の間の約3cMの区間に位置することが示されました。この区間には、錐体光受容体のcGMPゲート陽イオンチャネルのαサブユニットをコードするCNGA3遺伝子が含まれていることが明らかにされました。この発見は、全色盲および桿体単色症の遺伝的基盤を理解する上で重要な進歩を示しています。

これらの研究は、色覚異常の原因となる遺伝子の特定と、これらの遺伝子がどのように疾患の発症に関与するかの理解を深めるための基礎を築きました。特に、遺伝的な背景が異なる集団における色覚異常の分子的基盤の解明に貢献しています。

遺伝

1色覚症-2は、Kohlらによる研究に基づき、常染色体劣性遺伝の形式で遺伝することが示されています。

命名法

錐体に欠陥がある状態では、被験者は昼間の明るい光の下で見ることが難しくなりますが、夜間や暗い環境では比較的よく見えるという特徴があります。この特性に基づき、英国ではこの状態を指すために「昼盲」という用語が使用されています。この命名法は、「夜盲症」という用語と対照的であり、夜盲症は暗い環境での視力が低下する状態を指します。したがって、「昼盲」は、明るい光の下での視力障害を示す錐体機能障害の一形態を表す用語として用いられています（McKusick, 1992）。

治療・臨床管理

ParkとSunness（2004）によると、赤いコンタクトレンズを使用することで、錐体障害を持つ患者の羞明（明るい光に対する過敏性）を軽減することができると報告されています。この方法は、強い光や日光に晒された時に感じる不快感を減らし、患者の日常生活の質を向上させることに貢献する可能性があります。

分子遺伝学

分子遺伝学の分野では、特定の遺伝子変異が特定の疾患の原因であることを明らかにする研究が行われています。

1998年にKohlらは、桿体単色症（ACHM）という疾患において、CNGA3遺伝子のミスセンス変異を5家系で同定しました。これらの変異は、2家系ではホモ接合体、残りの家系では複合ヘテロ接合体であり、すべての症例で常染色体劣性遺伝と一致しました。これは、錐体色素遺伝子の突然変異以外の要因によっても色覚障害が引き起こされることを示す最初の報告であり、ヒト網膜の異なる錐体光受容体の機能に共通の遺伝的基盤があることを示唆しました。

2001年、Wissingerらは、遺伝性錐体光受容障害の家系258家系においてCNGA3遺伝子の突然変異をスクリーニングし、53家族で変異を同定しました。これらには8つの既知の変異と38の新規変異が含まれており、主にCNGチャネルファミリーの保存された残基に影響を与えるアミノ酸置換でした。

2007年にはWiszniewskiらが、ACHMの患者16人におけるCNGA3、CNGB3、GNAT2遺伝子の解析を行い、CNGB3に変異がある10人、CNGA3に変異がある3人を発見しました。この結果は、これらの変異が1色覚症の大部分を占めることを示しています。

2010年、Zelingerらは、アラブ系イスラム教徒と東洋系ユダヤ人の家系でCNGA3遺伝子の変異を同定し、この変異はヨーロッパ人の家系でも見られました。この共有変異は、約5,000年前の共通の祖先に遡る可能性があることを示唆しています。

2015年、Liangらは中国人ACHM患者15人を対象に研究を行い、13人にCNGA3変異を同定しました。

最後に、2019年、Mejecase et al.は、全エクソーム配列決定を用いて、特定の遺伝子変異が複数の疾患と関連していることを示しました。これらの研究は、遺伝子変異が特定の疾患の発症にどのように関与しているかを理解する上で重要な役割を果たしています。

集団遺伝学

集団遺伝学の研究によると、通常は非常にまれな特定の障害が、モロッコ、イラク、イランのユダヤ人の間では比較的よく見られます。この点について、Zlotogoraは1995年に言及しています。

また、Zelingerらの2015年の研究では、エルサレムに住むアラブ系イスラム教徒の中で、ACHM（一種の視覚障害）の有病率が5,000人に1人であることが明らかにされました。この集団で特に一般的な遺伝的変異は、CNGA3遺伝子に関連する2つの創始者変異（c.1585G-Aとc.940_942delATC）でした。