疾患概要
1q21.3 Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group E AR 3 RFX5 601863
1q21.3 Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group C AR 3 RFX5 601863
13q13.3 Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group D AR 3 RFXAP 601861
16p13.13 Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group A AR 3 CIITA 600005
19p13.11 Bare lymphocyte syndrome, type II, complementation group B AR 3 RFXANK 603200
露出リンパ球症候群II型（Bare Lymphocyte Syndrome type II, BLS II）は、重症の原発性免疫不全症の一種で、特に主要組織適合複合体（MHC）クラスII分子の発現不全によって特徴づけられます。MHCクラスII分子は、免疫系において非常に重要な役割を担っており、特に抗原提示細胞（APC）がT細胞に対して抗原を提示する際に不可欠です。このプロセスは、免疫応答の活性化と調節に重要であり、その障害は免疫系の機能不全に直接つながります。
このテキストは、露出リンパ球症候群II型（Bare Lymphocyte Syndrome type II, BLS II）として知られる重症原発性免疫不全症に関する説明を含んでいます。BLS IIは、主要組織適合複合体（MHC）クラスII遺伝子の発現不全によって特徴づけられる疾患であり、これは免疫系における抗原提示の重要な役割を果たすMHCクラスII分子の不足により引き起こされます。この症候群は、MHCクラスII遺伝子の転写を制御する複数の異なる転写調節因子の欠損に起因します。具体的には、以下の転写調節因子遺伝子の欠損が関与しています。
CIITA遺伝子：A群（600005）
RFX5遺伝子：C群（601863）およびE群
RFXAP遺伝子：D群（601861）
RFXANK遺伝子：B群（603200）
これらの遺伝子の欠損は、MHCクラスII遺伝子の適切な転写が行われないため、結果的にB細胞、T細胞、およびその他の免疫細胞が抗原を適切に認識および提示できなくなります。これにより、患者は重症の感染症に対して非常に脆弱になります。
BLS IIは、重症複合免疫不全症（SCID）の一形態として分類されることもありますが、SCIDと比較して比較的異質な特徴を持っています。BLS IIの患者は、一部の造血細胞がHLAクラスI抗原を発現しないことが特徴であり、この状態は主にMHCクラスII遺伝子の機能不全によるものですが、クラスI関連の異常も示唆されています。
BLS IIの臨床症状には、持続性の下痢、皮膚粘膜カンジダ症、間質性肺炎、さまざまな細菌感染が含まれますが、全身性のウイルス感染は一般に報告されていません。これらの症状は生後数ヶ月で現れ始め、患者は重度の免疫不全のために幼少期に死亡するリスクが高くなります。
BLS IIの診断は、免疫機能の評価と遺伝子検査によって確定されます。治療オプションは限られており、骨髄移植が有効な治療法の一つとされていますが、この疾患の管理と治療は依然として挑戦的です。
Marcadetらの1985年の研究は、Bare Lymphocyte Syndrome (BLS)という稀な免疫不全症の重要な事例を報告しています。BLSは、主にHLAクラスIおよびクラスII遺伝子の発現不全によって特徴づけられる疾患で、これにより患者は様々な感染症に対する脆弱性を示します。この症例では、5歳の女児が繰り返し上気道および下気道の感染、持続する下痢、吸収不良という症状を呈しており、感染因子にはインフルエンザ菌、カンジダ・アルビカンス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、アデノウイルスが含まれていました。
この研究では、Tリンパ球とBリンパ球の数は正常であったものの、生体内での遅延型過敏反応は認められず、汎ハイポガンマグロブリン血症が確認されました。また、in vitroでの抗原誘発リンパ球増殖と細胞媒介性リンパ球細胞傷害性は認められなかったと報告されています。患者の2人の姉と1人の兄は、4歳以前に重症感染症で亡くなっており、これはBLSが遺伝的要因による可能性を示唆しています。
Marcadetらはさらに、HLA遺伝子の発現は乏しいものの、分子遺伝学的手法を用いてその存在を示し、骨髄移植による治療法の決定に至りました。これは、HLA遺伝子の異常がBLSの原因であることを裏付けるものです。
Sullivanらの1985年の研究では、β2-ミクログロブリンとクラスI MHC遺伝子のcDNAプローブを使用して、BLSの分子基盤を調査しました。サザンブロットとノーザンブロット解析を通じて、これらの遺伝子に明らかな内部欠損はないことが示されましたが、転写産物の定量分析では、B2MとクラスI MHCの両方の減少が認められました。これにより、BLSはこれら2つの遺伝子の翻訳前発現調節異常である可能性が示唆されました。
Baxter-Loweらの1989年の研究では、HLA欠損型重症複合免疫不全症の乳児に対して、HLA遺伝子のin vitro増幅とSSOPHを用いた調査が行われました。この技術を使用して、患者のHLAハプロタイプを決定し、骨髄移植のための適切なドナーの選択が可能となり、治療が成功したと報告されています。これは、HLA遺伝子の詳細な解析が、免疫不全症の治療において重要な役割を果たすことを示しています。
BLS I型はHLAクラスI分子のみが欠損する状態で、主にT細胞の機能に影響を及ぼします。このタイプはTouraineら（1978）およびSchuurmanら（1979）によって記述されました。HLAクラスI分子は、主に細胞傷害性Tリンパ球（CTL）による抗原認識に関与しており、その欠如は免疫系の特定の側面に影響を与えます。
BLS II型は、HLAクラスIとクラスII分子の両方が影響を受けるより重篤な状態で、Griscelliら（1980）によって記述されました。このタイプはHLAクラスII陰性SCID（重症複合免疫不全症）とも呼ばれ、主要組織適合性複合体（MHC）の外部に位置する異常な転写調節遺伝子による合成の欠陥が原因であることが示されています（Lisowska-Grospierreら、1985; Marcadetら、1985; de Prevalら、1985）。この遺伝子はRF-Xとして知られ、クラスIIプロモーターに結合してHLAクラスII遺伝子の発現を調節します。この調節因子の欠損は、HLAの発現不全とそれに伴う免疫不全を引き起こします。患者は小児期に慢性下痢や細菌・ウイルス感染の繰り返しにより死亡するリスクが高まります。
Lisowska-Grospierreら（1985）による研究では、HLA-A、-B、-C重鎖の合成の著しい減少が観察されましたが、β2-ミクログロブリンは正常な量で作られており、HLA-DRのα鎖とβ鎖のmRNAが認められなかったにもかかわらず、Ii鎖とそのmRNAは正常な量で作られていました。これは、BLS II型の遺伝的欠陥がHLA-DR遺伝子の発現調節に関係していることを示唆しています。
Willら（1990）による報告では、好中球減少症と好中球機能障害を伴うBLS II型の子供について述べられており、Durandyら（1987）による出生前診断を通じて、この疾患のリスクがある胎児を特定する試みが行われました。
de Preval et al. (1985)による研究では、BLS形質とMHC遺伝子座が独立して分離することが示されました。これは、MHCクラスII遺伝子の発現障害が、遺伝子座そのものの変異ではなく、遺伝子の発現を制御する別のメカニズムによる可能性を示唆しています。
Accolla et al. (1985)は、クラスII MHC陽性細胞との融合によって、クラスII MHC陰性細胞のクラスII遺伝子発現が回復できることを発見しました。これは、MHCクラスII遺伝子の発現が細胞内での特定の因子によって制御されていることを示しています。
KaraとGlimcher (1991)の研究は、クラスII MHC陰性制御変異体のパネルを用いて、プロモーター変異以外のメカニズムによっても遺伝子発現に影響を与える異なった欠損が存在することを示しました。この研究では、特に転写因子の活性化ドメインやコアクチベーターの変異が原因である可能性が示唆されました。
BenichouとStrominger (1991)は、融合相補アッセイを用いて、クラスII遺伝子の転写と発現の失敗につながる転写活性化因子の遺伝的欠損を同定しました。この研究は、クラスII遺伝子の発現障害には複数の異なるメカニズムが関与していることを示しています。
Lisowska-Grospierreら (1994)は、HLAクラスII欠損患者の細胞株を用いた融合実験を行い、相補性グループの存在を示しました。この研究では、患者の大多数が2つの相補性グループに分類され、これらのグループが特定の民族グループと関連していることが示されました。
Machら (1994)は、BLSの2種類の一般的な欠損を指摘しました。相補群Aでは、欠損はC2TA遺伝子に存在し、RFX結合とHLAクラスIIプロモーター占有率が正常である一方、相補群BとCでは、RFX結合に欠陥があり、プロモーターが占有されていませんでした。これらの発見は、BLSの異なる形態を理解する上で重要な意味を持ちます。
臨床的特徴
重症の再発性感染症： 患者は生後数ヶ月以内に、細菌、ウイルス、真菌、および原生動物による重症の再発性感染症を経験することが一般的です。これらの感染症はしばしば治療が困難で、慢性的なものになることがあります。
持続性の下痢： 頻繁かつ持続的な下痢は、BLS II患者にとって一般的な問題であり、これは消化管の感染症やその他の免疫関連の問題によるものです。
皮膚粘膜カンジダ症： カンジダ菌による皮膚や粘膜の感染は、BLS II患者にとって一般的です。これは免疫系がカンジダ菌などの真菌感染症を適切に制御できないことに起因します。
間質性肺炎： 重症の肺感染症、特に間質性肺炎はBLS II患者にとって一般的な合併症であり、しばしば生命を脅かすものとなります。
種々の細菌感染： 患者は多様な細菌による感染症に対して脆弱であり、しばしば皮膚、耳、呼吸器系の感染症を経験します。
全身性のウイルス感染は証明されない： 一部の報告では、BLS II患者において全身性のウイルス感染が証明されていないことが指摘されていますが、これは症例によって異なる可能性があります。
成長障害および発育遅延： 重度の免疫不全と繰り返しの感染症は、栄養不良、成長障害、および発育遅延につながることがあります。
免疫系の機能不全： 検査により、特にT細胞の機能不全、抗体応答の異常、およびMHCクラスII分子の発現不全が確認されます。
頻度
原因
診断
臨床的特徴の評価: 患者の病歴、感染症の頻度と重症度、および家族歴の詳細な調査。
免疫学的テスト: 全血または分離されたリンパ球を用いて、HLAクラスI分子の表面発現を評価するフローサイトメトリー分析。また、T細胞、B細胞、NK細胞の数と機能の評価を行います。
分子遺伝学的分析: 患者のDNAからHLAクラスI関連遺伝子の変異を特定することを目的としたPCRやシーケンシングなどの手法を用います。
治療・臨床管理
感染症の予防と治療: 抗生物質、抗ウイルス薬、および抗真菌薬を使用して、発生した感染症を治療します。予防的な抗生物質療法が適用される場合もあります。
免疫グロブリン製剤の投与: 抗体生産の欠如または不足を補うために定期的な免疫グロブリンの静脈内投与が行われることがあります。
造血幹細胞移植（HSCT）: 根本的な治療法として、遺伝的に一致するドナーからの造血幹細胞移植が成功の可能性を秘めています。この治療は、患者の免疫系を再構築し、BLS IIの根本的な原因を修正することができます。
BLS IIの管理においては、特定の治療法が患者に適しているかどうかを判断するために、免疫学的、遺伝学的評価が重要です。また、HSCTのような進行的な治療選択肢を検討する際には、専門的な評価と、患者やその家族への包括的なカウンセリングが必要です。
病因
BLS II型の特徴
BLS II型では、HLAクラスII分子の発現が不足しています。これは以下のような影響を及ぼします：
免疫応答の障害： HLAクラスII分子の欠如により、APCがCD4+ T細胞に対して抗原を効果的に提示できなくなります。これにより、CD4+ T細胞の活性化が妨げられ、B細胞の抗体産生や他の免疫細胞の活性化が十分に行われなくなるため、体は病原体に対する免疫応答を適切に行うことができません。
感染症のリスク増加： 効果的なT細胞ヘルパー応答の欠如は、繰り返し発生する細菌、ウイルス、真菌、および寄生虫による感染症への感受性を高めます。これは、BLS II型の患者が一般的に経験する慢性的な感染のリスクを説明しています。
自己免疫疾患のリスク： 免疫系の調節不全は、自己免疫疾患のリスクを高める可能性があります。免疫応答の不適切な調節により、体は自己の組織を攻撃することがあります。
分子レベルでの欠陥
BLS II型の原因となる分子レベルでの欠陥は、主にHLAクラスII遺伝子の転写調節に関連しています。特定の転写調節因子（例：RF-X）が欠損しているため、HLAクラスII遺伝子の正常な発現が阻害されます。この転写調節因子は、通常、HLAクラスII遺伝子のプロモーター領域に結合し、その発現を活性化します。
臨床的意義
BLS II型の診断と管理は、慢性感染症の繰り返しや免疫不全の症状に基づいて行われます。治療は、感染症の予防と管理、免疫グロブリンの補充療法、および場合によっては骨髄移植を含むことがあります。
この疾患の理解と管理の向上は、免疫不全を伴う他の稀な遺伝疾患の治療にも応用可能であり、免疫系の複雑な調節メカニズムのさらなる解明に貢献することが期待されます。
疾患の別名
BARE LYMPHOCYTE SYNDROME; BLS
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY, HLA CLASS II-NEGATIVE
SCID, HLA CLASS II-NEGATIVE
Other entities represented in this entry:
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BARE LYMPHOCYTE SYNDROME, TYPE II, COMPLEMENTATION GROUP E, INCLUDED
